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Cause e meccanismi di sviluppo della Malattia di Fabry

Cause e meccanismi di sviluppo della Malattia di Fabry

È causata da mutazioni del gene alfa-GAL situato nel cromosoma X e, in particolare, in una sua parte identificata come regione q22 e la trasmissione genetica è di tipo autosomico recessivo. Il gene alfa-GAL programma la sintesi di un enzima denominato alfa-galattosidasi A, che serve a metabolizzare molecole chiamate sfingolipidi, presenti in tutti gli organi e tessuti. Sono state identificate fino a 800 mutazioni del gene alfa-GAL, di vario tipo ed estensione, e altre mutazioni non sono individuabili o non sono rilevanti perché non riducono significativamente l’attività dell’enzima. Il gene alfa-GAL è presente solo nel cromosoma X, e non sul cromosoma Y, per questo la malattia di Fabry viene indicata come malattia genetica “legata al cromosoma X” per lo stesso motivo essa si esprime in modo diverso nei maschi, rispetto alle femmine. I maschi, che hanno un solo cromosoma X, se hanno la malattia di Fabry, è perché l’unico gene alfa-GAL che hanno è mutato. Ne consegue che i maschi con questo quadro genetico, definiti anche emizigoti, mancano o hanno una grave carenza dell’enzima alfa-galattosidasi. Le femmine hanno due cromosomi X e, in quelle affette da Malattia di Fabry, di solito uno dei due ha la mutazione del gene alfa-GAL, mentre l’altro è normale. Ciò crea la premessa per il presentarsi di diversi quadri genetici e clinici. Infatti, negli organismi di sesso femminile, uno dei cromosomi X viene inattivato con un processo specifico, che ha un andamento casuale, cellula per cellula. Nelle femmine con un unico gene difettoso, si possono verificare le seguenti situazioni:

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  • Inattivazione del cromosoma X funzionante nella maggior parte delle cellule
  • Inattivazione del cromosoma X mutato nella maggior parte delle cellule
  • Inattivazione del cromosoma X funzionante e di quello mutato in un numero all'incirca uguale di cellule

A ciascuna di queste situazioni corrisponde un diverso livello di carenza, o assenza, dell’enzima alfa-galattosidasi e variabili gravità delle alterazioni a carico di tessuti e organi e dei sintomi corrispondenti. Mancando o essendo carente l’alfa-galattosidasi A, s’interrompe la catena di reazioni che servono allo smaltimento dei sfingolipidi, nei lisosomi si accumula una molecola, chiamata sfingolipide globotriasilceramide (abbreviata in GB3) e questo determina alterazioni nella funzione e nella struttura di vari organi e tessuti.

Nella sezione Malattia di Fabry troverete

Tommaso Sacco

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