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Sindrome di Kallmann

Si definisce Sindrome di Kallmann l’associazione fra la carenza dell’ormone rilasciante gonadotropine (Gonadotropin Releasing Hormone: GnRH) e la mancanza di senso dell’olfatto, definita anche anosmia. Il GnRH è un ormone prodotto nell’ipotalamo che regola la secrezione di ormone follicolo stimolante (Follicle Stimulating Hormone: FSH) e di ormone luteinizzante (Luteinizing Hormone: LH). Questi ormoni si definiscono gonadotropine perché regolano, sia nei maschi che nelle femmine, sviluppo e funzione degli organi deputati alla riproduzione (gonadi) e modulano anche il rilascio di testosterone ed estrogeni, gli ormoni prodotti dalle gonadi. La Sindrome di Kallmann si definisce anche ipogonadismo iposmico. Gli esperti hanno individuato sei sottotipi della sindrome di Kallmann in base alle alterazioni che manifesta chi ne è affetto.

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Epidemiologia

L’incidenza della Sindrome di Kallmann varia fra 1:10.000 e 1:86000 individui, a seconda delle casistiche. Uno di questi dati deriva da una popolazione studiata in Sardegna, nella quale le alterazioni dei testicoli, tipiche della Sindrome, sono state rilevate in 344 soggetti su 600000 maschi esaminati, ma si è arrivati alla frequenza di 1:86000 in quanto solo in alcuni di essi si sono potute individuare le cause delle alterazioni ai testicoli e rilevare l’anosmia. In un’altra casistica, che comprendeva individui di ambo i sessi, è stato quantificato un rapporto fra maschi e femmine di 4:1.

Cause

La Sindrome di Kallmann è provocata da modificazioni di geni che determinano alterato sviluppo e funzionamento, sia delle cellule che producono il GnRH, che di quelle che permettono di percepire gli odori. Il nesso fra i due tipi di danno si basa sulla origine comune di ambedue queste popolazioni di cellule, nel senso che derivano da uno stesso tessuto originario.

I geni finora associati allo sviluppo della Sindrome di Kallmann sono:

  • KAL1: associata alla Sindrome di Kallmann di tipo 1
  • FGFR1: associata alla Sindrome di Kallmann di tipo 2
  • PROKR2: associata alla Sindrome di Kallmann di tipo 3
  • PROK2: associata alla Sindrome di Kallmann di tipo 4
  • CHD7: associata alla Sindrome di Kallmann di tipo 5
  • FGF8: associata alla Sindrome di Kallmann di tipo 6

Clinica

Le manifestazioni cliniche della Sindrome di Kallmann possono variare in base a sesso ed età e anche in relazione al gene alterato, corrispondendo ai sottotipo elencati in precedenza.

Per quanto riguarda lo sviluppo degli organi riproduttivi e la loro funzione, nei bambini con Sindrome di Kallmann si osservano piccole dimensioni del pene e mancata discesa dei testicoli nello scroto (criptorchidismo), ma già nei primi mesi di vita si potrebbero rilevare anche ridotti livelli di testosterone, l’ormone che è prodotto nei testicoli e contribuisce a regolarne il funzionamento. Nelle femmine ad essere ridotti sono gli estrogeni, con corrispondenti alterazioni delle gonadi. Nel corso dell’adolescenza la maturazione sessuale e lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari sono alterati in ambedue i sessi. Ad esempio nei maschi non si ha la caratteristica modificazione del tono della voce e la massa muscolare è ridotta rispetto alla norma e nelle femmine il seno resta di piccole dimensioni. Il volume dei testicoli nei maschi adulti è ridotto e il tono della voce e la distribuzione dei peli sono alterati per il mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari nel corso dell’adolescenza. Nelle femmine, oltre alle già descritte alterazioni dei caratteri sessuali secondari, ci possono essere difetti del ciclo mestruale, fino alla totale assenza delle mestruazioni (amenorrea). Da notare che, pure in assenza di una produzione di testosterone da parte dei testicoli, una piccola quota di ormoni mascolinizzanti viene secreta dalle ghiandole surrenali e questo può condizionare, ad esempio, la distribuzione dei peli del pube. La maggior parte dei quadri clinici della Sindrome di Kallmann comporta l’incapacità di avere figli (infertilità), sia per i maschi che per le femmine.

Quelle descritte in precedenza sono le alterazioni più tipiche derivati da una assenza pressoché totale di produzione del GnRH, ma va segnalato che, fra le varianti cliniche descritte per la Sindrome di Kallmann, ci sono anche quadri nei quali lo sviluppo sessuale procede per una fase, per poi arrestarsi e altri caratterizzati da livelli di testosterone che si mantengono normali per un certo periodo, dopo che la terapia sostitutiva con testosterone farmacologico è stata sospesa. E questo nonostante prima della cura i soggetti non avessero una secrezione normale dell’Ormone.

Circa la mancanza dell’olfatto, essa può variare da una carenza lieve ad una totale assenza e la gravità del difetto, può influenzare consapevolezza che ne ha il soggetto con Sindrome di Kallmann.

Osteoporosi e osteopenia sono due difetti del tessuto osseo che si rilevano negli individui con Sindrome di Kallmann. Anch’essi conseguono alla carenza di testosterone o estrogeni, che riduce la formazione e aumenta il riassorbimento del tessuto osseo. In queste condizioni le ossa sono fragili e a rischio di fratture.

Ai vari sottotipi della Sindrome si possono associare altre alterazioni e condizioni, dal labbro leporino al mancato di sviluppo di denti, da malformazioni o malfunzionamenti delle dita a difetti dell’udito, all’obesità.

Diagnosi

Un percorso diagnostico ideale parte dal rilievo delle alterazioni dello sviluppo e della funzione degli organi riproduttivi, specie se sono molto evidenti. I dosaggi degli ormoni rappresentano il passaggio successivo. Per valutare la maturazione sessuale si usa una classificazione di riferimento definita di Tanner che valuta aspetti come quantità e distribuzione dei peli, dimensioni di pene e testicoli nel maschio e delle mammelle nella femmina. Il dosaggio di FSH e LH permettono di rilevare livelli ridotti nel sangue. Inoltre, il testosterone nei maschi è inferiore a 100 ng/dl e l’estradiolo nelle femmine a 50 pg/ml. La risonanza magnetica è utile sia perché rileva la mancanza delle aree definite bulbi olfattivi, sia perché aiuta ad escludere altre possibili cause delle carenze di ormoni. I difetti dell’olfatto devono essere dimostrati con esami specifici. Uno dei più usati è il test di identificazione dell’olfatto dell’Università della Pennsylvania (University of Pennsylvania smell identification test: UPSIT), che si basa sulla valutazione della capacità di individuare 40 diversi odori.

A queste valutazioni si aggiunge, ovviamente, la ricerca delle alterazioni dei geni che possono essere all’origine dello sviluppo della Sindrome, per un’ulteriore precisazione diagnostica.

Terapia

Nei maschi si usa il testosterone per recuperare e mantenere un adeguato sviluppo dei caratteri sessuali secondari. I protocolli prevedono dosi e frequenze di somministrazione variabili nel tempo, a seconda dell’età dei soggetti e degli obiettivi terapeutici. E’ stato impiegato anche un altro ormone denominato gonadotropina corionica umana (human Chorionic Gonadotropin: hCG), ma tenendo nella giusta considerazione il rischio di sviluppo di ginecomastia (crescita anomala del tessuto delle mammelle nel maschio). Nelle femmine, di solito il trattamento inizia con estrogeni, per regolare correttamente lo sviluppo delle mammelle, per poi aggiungere i progestinici, che supportano sviluppo e funzione dell’endometrio, il tessuto che tappezza internamente l’utero.

Per trattare l’infertilità, sia nei maschi che nelle femmine, si usano gonadotropine farmacologiche o la somministrazione di GnRH esogeno con una modalità definita pulsatile. Ad esempio, negli uomini, si usano pompe automatiche che iniettano nel sangue dosi di GnRH ogni due ore. La scelta del trattamento più adatto a ciascun caso si basa su un’attenta definizione del quadro clinico ed endocrinologico e non può prescindere dalla condivisione, fra medico e persone con Sindrome di Kallmann, di vantaggi e svantaggi delle diverse soluzioni.

Consultorio genetico

La diagnosi di Sindrome di Kallmann comporta la definizione del rischio di trasmissione di difetti genetici alla prole, quindi sarebbe opportuno che, i soggetti che ne sono affetti, discutessero con il medico di riferimento il livello di tale rischio e le misure di prevenzione attuabili.

Fonti