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Iperfenilalaninemia

Cosa è l'iperfenilalaninemia?

L'iperfenilalaninemia è una malattia causata da aumentate concentrazioni ematiche di un amminoacido chiamato fenilalanina derivante dalle proteine contenute negli alimenti.

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Nel suo complesso ha un'incidenza media di 1/9.000 nati vivi.

La fenilalanina si accumula a causa di una ridotta attività  della fenilalanina idrossilasi un enzima localizzato nel fegato che ha la funzione di metabolizzare la fenilalanina in un secondo amminoacido la tirosina importante per la sintesi di molecole che trasmettono gli impulsi nervosi (neurotrasmettitori) e melanina che tra gli altri effetti regola la colorazione della pelle.

L'iperfenilalaninemia si può presentare in forme gravi chiamate fenilchetonuria classica con varia intensità  fino a forme benigne che possono non richiedere una specifica terapia.

Come si manifesta?

La storia naturale della malattia se non trattata precocemente è dominata da un progressivo e irreversibile danno neurologico con un ritardo mentale. Alcuni bambini fenilchetonurici nascono con caratteristiche somatiche tipiche della malattia: pelle chiara occhi azzurri e capelli biondi sintomi questi da porre in relazione al difetto di pigmentazione secondario alle alterazioni del metabolismo della melanina. Si rende poi evidente il ritardo mentale accompagnato da iperattività  comportamenti autistici movimenti afinalistici e stereotipati.

Fortunatamente la diagnosi in inglese screening neonatale ha reso ormai la classica presentazione clinica della fenilachetonuria un lontano ricordo.

Come viene effettuata la diagnosi?

Lo screening neonatale

Nel 1960 il microbiologo R. Guthrie inventò un sensibile e poco costoso esame di laboratorio definito di inibizione batterica utilizzabile dai primi giorni di vita: il test di Guthrie. Per questo tipo di esame si usa un prelievo di sangue capillare adsorbito su carta bibula. Il prelievo viene eseguito tipicamente in 3a giornata di vita quando cioè il neonato si è già  alimentato introducendo anche proteine che contengono fenilalanina. Il test di Guthrie è stato il principale strumento di diagnosi fin dal 1960 ma solo nel 1992 una legge nazionale lo ha reso obbligatorio su tutto il territorio italiano.

Metodi alternativi di screening sono test enzimatici l'HPLC e più recentemente la tandem mass spettrometria.

Con la diagnosi neonatale è possibile rilevare fin dalla nascita una condizione di iperfenilalaninemia: ciò consente di intervenire precocemente con una dieta ipoproteica a ristretto contenuto di fenilalanina e di mantenere un buon controllo metabolico permettendo un adeguato sviluppo cognitivo del bambino.

La conferma diagnostica

In caso di positività  della diagnosi alla nascita si procede alla determinazione quantitativa del livello plasmatico di fenilalanina.

Oggi è possibile anche la diagnosi prenatale di fenilchetonuria nelle famiglie che presentano altri figli affetti con mutazioni note: l'analisi molecolare può essere effettuata su materiale genetico isolato dai villi coriali o da colture di cellule amniotiche.

Sono malattie ereditarie?

Si. Le iperfenilalaninemie hanno un carattere ereditario e vengono trasmesse con una probabilità  del 25% ad ogni gravidanza quando entrambi i genitori sono portatori sani di mutazioni dei geni coinvolti.

Quali sono i geni coinvolti?

Le iperfenilalaninemie sono dovute nel 95-98% dei casi a mutazioni genetiche (alterazioni della sequenza di DNA) del gene che determina la sintesi dell'enzima fenilalanina idrossilasi. Tali mutazioni possono essere ricercate nei pazienti mediante test genetico in Centri specializzati. I rimanenti casi sono dovuti ad alterazioni riguardanti la biosintesi e rigenerazione del cofattore dell'enzima fenilalanina idrossilasi la tetraidrobiopterina (BH4).

La fenilchetonuria materna

Una condizione di iperfenilalaninemia durante la gravidanza di donne affette da fenilalaninemia è associata ad un rischio aumentato di aborti spontanei e ad una maggiore probabilità  di avere un figlio con microcefalia (ridotte dimensioni della testa) ritardo mentale disturbi del linguaggio malformazioni cardiache malformazioni dell'esofago e ritardo di crescita del feto nell'utero.
È evidente inoltre che quanto più elevati sono i livelli plasmatici di fenilalanina nella madre maggiore è la possibilità  di avere un figlio con una malattia congenita.

Qualora si verifichi un concepimento in un periodo in cui i livelli di fenilalanina non sono sotto controllo è fondamentale abbassarli rapidamente.

Il controllo metabolico deve essere molto rigoroso in quanto diversi studi hanno dimostrato che vi è un massiccio passaggio di fenilalanina attraverso la placenta.

Queste indicazioni valgono non solo per le madri che presentano una forma grave di fenilchetonuria ma anche per le donne che presentano una forma benigna di iperfenilalaninemia. La forma benigna della malattia che è asintomatica nella madre potrebbe determinare gravi danni al feto.

Qualora la gravidanza venga programmata è fondamentale per una corretta gestione clinica effettuare il dosaggio della fenilalanina plasmatica almeno due volte a settimana prima del concepimento e tre volte a settimana dopo il concepimento. Per evitare che si sviluppino deficit nutrizionali multipli dovuti alle importanti restrizioni alla dieta è indispensabile che i principali micronutrienti (come il calcio fosforo ferro acido folico vitamina B12 zinco) siano aggiunti alla dieta.

Quali sono gli approcci terapeutici?

La terapia dietetica

La principale terapia è la dieta ipoproteica a ristretto contenuto di fenilalanina; per essere più efficace il suo inizio deve essere precoce (entro il primo mese di vita).

Per garantire un'assunzione sufficiente degli altri amminoacidi la dieta è completata con alimenti speciali a scarso contenuto di fenilalanina e integratori di amminoacidi e micronutrienti.

Dal 1993 la UK MRC (Working Party Guidelines britannico) raccomanda che la terapia dietetica sia continuata per tutta la vita sia per i numerosi casi di adulti fenilchetonurici con scarso controllo metabolico che hanno disturbi dell'attenzione comportamentali e in generale neurologici che per la difficoltà  di applicare un regime dietetico alle donne con fenilchetonuria che hanno abbandonato il trattamento e decidono di programmare una gravidanza.

Approcci terapeutici alternativi

Nonostante il trattamento dietetico rappresenti il gold standard per la fenilchetonuria esso è gravato soprattutto a partire dal periodo adolescenziale da disagio psico-sociale. Per questi motivi oggi molti sforzi sono concentrati nella ricerca di trattamenti alternativi che mirino a migliorare la qualità  di vita di questi ragazzi.

La BH4 il cofattore vale a dire un facilitatore del funzionamento dell'enzima carente fenilalanina idrossilasi in diversi studi si è dimostrato sicuro ed efficace nel trattamento di pazienti con iperfenilalaninemia come alternativa o complemento alla dieta. Dal mese di settembre 2009 la BH4 (sapropterina) è disponibile in Italia con l'indicazione di iperfenilalaninemia da carenza dell'enzima fenilalanina idrossilasi in pazienti adulti e pediatrici di età  superiore ai 4 anni. L'effetto della somministrazione di BH4 esogena permette in casi selezionati di aumentare l'assunzione di proteine con il cibo mantenendo e/o migliorando il controllo metabolico. I pazienti che possono beneficiare di questa terapia sono identificati mediante un test specifico effettuato presso Centri specializzati per determinare la risposta al trattamento.

Recenti studi hanno dimostrato l'efficacia terapeutica di una miscela di amminoacidi neutri di grandi dimensioni (LNNA). Questa nuova formulazione somministrata ad un dosaggio di 05-1 g/kg può ridurre i livelli di fenilalanina plasmatici e migliorare il controllo metabolico.

Infine sono allo studio in modelli animali ulteriori approcci terapeutici quali la terapia genica e la terapia enzimatica sostitutiva non ancora introdotti nella pratica clinica.

Prof.ssa. Iris Scala
Dipartimento di Pediatria dell'Università  degli Studi di Napoli Federico II

Riferimenti bibliografici

Scriver CR kaufman S. Hyperphenylalaninemia: Phenylalanine hydroxylase deficiency. In Scriver CR kaufman S Eisensmith RC Woo SLC editors. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2009. McGraw-Hill New York

Walter JH Lee PJ Burgard P. Hyperphenylalaninaemia. In Fernandes J Saudubray JM van den Berghe (eds). Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. Third Edition. Springer Heidelberg. 2000.