Causa e meccanismi di sviluppo della Distrofia Muscolare di Duchenne

Causa e meccanismi di sviluppo della Distrofia Muscolare di Duchenne

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Fondazione Serono

La malattia di Duchenne è provocata da mutazioni del gene denominato DMD, che codifica la sintesi della proteina chiamata distrofina. Le mutazioni di questo gene possono anche provocare un’altra patologia chiamata distrofia muscolare di Becker. Migliaia di mutazioni differenti sono state rilevate nelle persone con distrofia muscolare di Duchenne. Nel 60-70% dei casi si tratta di delezioni, nel 5-15% di duplicazioni e nel 20% di mutazioni puntiformi, delezioni minori o inserzioni.

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Il meccanismo principale che determina lo sviluppo della malattia di Duchenne, come conseguenza delle mutazioni sopra citate, consiste nella degenerazione e nella necrosi del tessuto muscolare. Non è stato facile definire come questi danni si verifichino. Ancora prima della scoperta della distrofina, erano state formulate numerose ipotesi, da meccanismi di ischemia ad anomalie dei motoneuroni, a carenze della nutrizione, a difetti metabolici, a regolazioni aberranti dei flussi del calcio nelle cellule, a lesioni del sarcolemma. Di tutte queste ipotesi di fisiopatologia l’ultima, quella relativa al sarcolemma, ha progressivamente ricevuto più solide conferme in quanto spiegava meglio molte evidenze cliniche caratteristiche della distrofia muscolare di Duchenne. Si è arrivati quindi a definire il meccanismo del danno in questo modo: una proteina, che fa parte del sarcolemma, provoca alterazioni della funzione e della struttura di questa unità di base del muscolo. La proteina anomala, che determina il problema, viene sintetizzata a causa di una mutazione genetica. Solo dopo che tale ipotesi era stata formulata, ulteriori ricerche hanno identificato la distrofina e il gene che ne codifica la sintesi. L’unica differenza tra la precedente ipotesi e i riscontri successivi delle ricerche è che la distrofina non è una componente del sarcolemma, ma è posta sotto tale struttura. La distrofina nel tessuto muscolare striato, quello dei muscoli che permettono il movimento e del cuore, interagisce, direttamente o indirettamente, con il sarcolemma, con altre strutture del muscolo, come i filamenti di actina, con microtubuli, con altre proteine strutturali correlate e con proteine deputate alla trasmissione di messaggi. Inoltre, la distrofina contribuisce alla formazione di una struttura più complessa, denominata “complesso proteico associato alla distrofina”. Quando è carente la distrofina questo complesso si scompone e c’è una perdita dell’interazione fra l’actina e la matrice esterna alla cellula muscolare. In generale, il complesso proteico associato alla distrofina ha ruoli determinanti nella funzione meccanica e nella modulazione dei segnali che mantengono la struttura del muscolo e l’attività di contrazione. Se questo complesso si scompone si determinano conseguenze diffuse a carico della funzione muscolare. Innanzitutto, si osserva una minore forza di contrazione del sarcolemma. Inoltre, si verificano fenomeni di degenerazione e di rigenerazione del tessuto muscolare, che ne alterano la struttura e che vengono peggiorati dall’accumulo di radicali liberi. I meccanismi di rigenerazione possono fallire e parti del muscolo sono sostituite da depositi di fibre collagene e da cellule adipose. Gli studi che hanno cercato relazioni tra tipo di mutazioni e sviluppo dei danni, hanno rilevato che tale associazione esiste. A conferma del fatto che le alterazioni provocate dalle mutazioni sono specifiche per alcuni muscoli, c’è il riscontro che, nonostante il cuore sia il muscolo più sollecitato dell’organismo, l’estensione al cuore dei danni della distrofia muscolare di Duchenne è tardiva, rispetto alla comparsa delle alterazioni degli altri muscoli.        

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Fonti

  • D Douan e coll. Duchenne muscular dystrophy. Nature Reviews Disease Primers 2021.
  • A Babbs e coll. From diagnosis to therapy in Duchenne muscular dystrophy. Biochemical Society Transactions (2020) 48 813–821.
  • https://parentproject.it/associazione/.
  • https://associazionecentrodinoferrari.com/la-distrofia-muscolare-di-duchenne/.
  • https://www.mda.org/about-mda.
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