Utero e sterilità: un futuro da suddividere tra trapianto uterino, gravidanza per altri e utero artificiale

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Utero e sterilità: un futuro da suddividere tra trapianto uterino, gravidanza per altri e utero artificiale

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Problematiche legate all’utero e sterilità: la scienza si sta attivando per valutare soluzioni che possano soddisfare il desiderio di genitorialità, anche nei casi più complessi. In futuro si potrebbe sentire parlare di soluzioni quali tra trapianto uterino, gravidanza per altri e utero artificiale.

Uno dei maggiori fraintendimenti della letteratura in nostro possesso sull’infertilità è dato dall’uso del termine pervietà tubarica come equivalente di fattore pelvico di sterilità. Infatti, mentre nella pelvi alcune patologie quali l’endometriosi e/o le infezioni possono determinare distorsioni dei rapporti tuba/ovaio, stati di flogosi (sactosalpingi) che determinano sterilità prevalentemente meccaniche anche – ma non solo – attraverso chiusura delle tube, malformazioni anatomiche, polipi, miomi o sindromi aderenziali (Asherman) sono le cause intimamente uterine di sterilità. Sono parte del fattore pelvico di sterilità, aderenze filmiche che sequestrano la tuba o l’ovaio impedendo la deiscenza del follicolo con caduta dell’oocita nella ampolla tubarica. In questi casi, ogni esame indiretto (isterosalpingografia [HSG] o sonoisterosalpingoscopia [SHSG]) può risultare ingannevole perché alla assenza di patologie così rilevate viene sommariamente ed erroneamente diagnosticata una pervietà tubarica e con essa il pieno potenziale di fertilità.

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I test utilizzati per la pervietà tubarica (HSG e SHSG) vengono usati per la loro sensibilità (0,65) e specificità (0,83) [1]. Inoltre, si dimostrano utili per il loro valore prognostico predittivo positivo e negativo, laddove valutate in riferimento al gold standard della laparoscopia con cromosalpingoscopia (prova di pervietà tubarica mediante iniezione di colorante blu nell’utero). Questi test indiretti, in uso nella pratica clinica, non valutano però la presenza o l’assenza di ostacoli lungo l’intero tratto genitale che intercorre dal sito di deiscenza degli oociti e la sede tubarica di raccolta. Sono le aree nelle quali gli spermatozoi dovrebbero trovarsi dopo aver raggiunto il terzo esterno della tuba, mediante una contrazione organizzata e propulsiva promossa dagli estrogeni e finalizzata a fecondare gli oociti stessi. Questi test indiretti, per contro, riportano l’eventuale esistenza di blocchi del transito del fluido istero-iniettato meditate digitopressione su una siringa (mezzo radio-opaco per la HSG e mezzo salino per la SHSG). Questi test non riportano in alcun modo aderenze e ogni altro ostacolo tra l’ovaio e la tuba che, tutti insieme, rappresentano il fattore pelvico di sterilità. Il maggiore bias di questo fraintendimento è dato dalla scelta clinica del follow-up che considererà una fecondazione in vivo (spontanea o mediante inseminazione intrauterina [IUI]) in caso di risultato positivo dei test (pervietà tubarica) e una fecondazione in vitro (FIVET) laddove i test siano negativi. Nel caso di donne ultra 37enni, il risultato di una pervietà tubarica così ottenuto e il suggerimento di una serie di cicli di IUI in presenza di altro fattore pelvico di sterilità misconosciuto (ad es., aderenze filmiche periovariche) determineranno un fallimento irreversibile (a quel punto per età) delle proprie aspettative genitoriali. Purtroppo, queste donne non avranno altri futuri riproduttivi da utilizzare.

Inoltre, nessun test proposto, inclusa la laparoscopia, è in grado di valutare difetti funzionali di trasporto miocontrattile uterino degli spermatozoi che, deposti in vagina, risalgono fino al terzo esterno della tuba, sede della fecondazione, in tutti quei casi in cui questo difetto funzionale si associ alla mancanza di fattore pelvico di sterilità. Tutti questi casi vengono a oggi annoverati nel capitolo delle sterilità inspiegate.

L’impiego dell’isterosalpingografia attiva (AHSG) affianca l’uso di  HSG e SHSG. Questa particolare forma di HSG consiste nell’introduzione di 0,5 ml di mezzo radio-opaco normalmente utilizzato nelle HSG senza forzare con la siringa il suo passaggio nel tratto utero-tubarico bensì valutando un possibile transito spontaneo mediante una propria contrattilità propulsiva che forzi il mezzo stesso attraverso le tube nel momento della massima produzione di estrogeni della donna (fase follicolare tardiva). Il valore diagnostico degli esami succitati è essenziale nelle donne che scelgono di rinunciare a esami invasivi a maggiore penetranza diagnostica (laparoscopica con isteroscopia). Inoltre, tali esami sono di ulteriore perfezionamento diagnostico nelle donne che scelgono anche di sottoporsi a laparoscopia, non vedendo questa ultima con la stessa definizione delle prime il profilo intratubarico nel quale avverrà il trasporto di gameti. Sono parte del fattore uterino di sterilità tutte le anomalie anatomiche del corpo uterino, reversibili o irreversibili, l’assenza dello stesso e alcune patologie che ne fanno organo inutilizzabile come carrier riproduttivo (sindrome di Asherman, adenomiosi diffusa).

Infertilità tubarica

L’infertilità tubarica (o fattore tubarico di sterilità), definita come tube di Falloppio bloccate da una ostruzione parziale o completa o incapacità delle tube a prelevare un ovocita dall’ovaio a causa di aderenze pelviche, rappresenta tra l’11% e il 67% delle diagnosi di infertilità, a seconda della popolazione studiata [1]. L’infertilità tubarica dovrebbe essere sospettata in donne con una storia di infezione a trasmissione sessuale (la causa più comune di malattia tubarica), displasia cervicale, interventi chirurgici addominali o precedente infezione intraddominale (ad es., appendice in suppurazione). La gravità delle anomalie tubariche aiuta a determinare il trattamento più efficace. L’occlusione tubarica è generalmente correlata alla trasmissione sessuale di infezioni (sexual transmitted diseases, STD), endometriosi, aderenze peritubariche, idrosalpingi. Viene generalmente utilizzata la isterosalpingografia (sensibilità: 65%; specificità: 83% [1]), con la laparoscopia con cromatosalpingoscopia usata come gold standard (cioè, instillazione di un fluido colorato attraverso le tube e visualizzazione della fuoriuscita nella pelvi), riparazione chirurgica (ad es., isteroscopia con incannulamento tubarico per tuba prossimale ostruzione, rianastomosi tubarica, o fimbrioplastica per ostruzione distale) o fecondazione in vitro con trasferimento embrionale (FIVET-ET).

Anomalie del corpo dell’utero e sterilità

Le anomalie della cavità dell’utero sono associate a sterilità, aborto spontaneo e parto pretermine (esiti che non si limitano alle donne sterili) [2-4]. Ormai tutte classificate a scopo diagnostico [4], mancano di indicazioni di trattamenti di provata efficacia per ciascuna diagnosi, una lacuna rilevante nel percorso della sterilità di coppia. Fattori che possono distorcere la cavità uterina possono essere poi polipi endometriali, leiomiomi (tumori benigni), sinechie (aderenze) intrauterine e malformazioni uterine congenite come l’utero setto. La SHSG rileva polipi o leiomiomi con una sensibilità e specificità rispettivamente del 91% e dell’84% [5], rendendo tale tecnica superiore all’HSG e all’ecografia transvaginale per valutare la cavità uterina. Se si sospetta una malformazione congenita (ad es., utero bicorne), l’ulteriore valutazione con risonanza magnetica pelvica o ecografia tridimensionale è fortemente consigliata. A nostra conoscenza, non ci sono evidenze per supportare l’uso routinario dell’isteroscopia come test diagnostico per eziologia dell’infertilità nella popolazione generale delle donne infertili rispetto a una normale ecografia o HSG.

Le anomalie dell’utero possono causare sterilità, dunque, ma la scienza può venire in supporto. La chirurgia viene usualmente considerata per correggere i difetti della cavità uterina e per migliorare gli esiti riproduttivi. Interessanti i risultati di una revisione della Cochrane del 2018 basata su 2 RCT che includevano 309 donne operate per sospette anomalie della cavità uterina, compresi fibromi uterini, polipi endometriali, intrauterini, aderenze e setto uterino per via isteroscopica rispetto ai relativi controlli. Tale revisione ha concluso che la rimozione dei polipi endometriali può migliorare i tassi di gravidanza. Mancano dati ottenuti da studi ben disegnati per affermare invece l’utilità della chirurgia nelle altre anomalie strutturali dell’utero [4,6]. Una seconda revisione Cochrane del 2015 di 2 studi randomizzati ha portato prove di qualità molto scarsa a supporto della rimozione isteroscopica di fibromi sottomucosi per donne infertili (tasso di gravidanza clinica del 39% dopo l’intervento chirurgico vs 21% senza intervento chirurgico tra 94 donne; odds ratio, 2,44 [IC 95%, 0,97-6,17]; p = 0,06) [7]. Sebbene il significato fosse limitato, sulla base di questi dati, la chirurgia è frequentemente considerata per le donne sterili con difetti distorsivi della cavità, specialmente se associati ad altri sintomi (ad es., sanguinamento uterino abnorme).

L’infertilità da fattore cervicale è definita invece come un’anomalia anatomica, delle cicatrici post-chirurgiche o la diminuzione del muco cervicale che interferisce con la naturale progressione dello sperma nell’utero. Le anomalie cervicali congenite sono molto rare (1/80.000) [8]. Una stenosi cervicale può invece verificarsi a seguito di un intervento chirurgico (ad es., procedura di escissione elettrochirurgica del cono cervicale per neoplasia cervicale), ma studi per quanto riguarda l’effetto della chirurgia cervicale sulla fertilità sono limitati da piccola dimensione del campione, follow-up brevi e dettagli insufficienti sull’estensione di chirurgia [9].

Utero e sterilità: l’adenomiosi

L’adenomiosi, cioè una condizione estrogeno-sensibile caratterizzata dalla presenza di endometrio nella parete muscolare dell’utero (miometrio), è una delle cause di sterilità uterina. Nell’invio di una popolazione di coppie infertili a un Centro di fecondazione assistita, 1.015 donne con adenomiosi sono state selezionate in presenza di una configurazione globulare uterina, una asimmetria miometriale antero-posteriore, una ecostruttura miometriale eterogenea, una scarsa definizione dell’interfaccia endometrio-miometriale (zona di giunzione) o per la presenza di cisti subendometriali. Uno studio trasversale è stato condotto prima di iniziare un ciclo di fecondazione in vitro, o dopo ≥3 fallimenti di fecondazione in vitro o ≥2 aborti spontanei. La forma della cavità endometriale è stata infine classificata in tre categorie: 1) normale (morfologia triangolare); 2) moderata distorsione dell’aspetto triangolare e 3) morfologia a “pseudo t”. È stata segnalata un’elevata prevalenza (24,4%) di adenomiosi tra le donne infertili [10], con una maggiore incidenza di donne oltre i 40 anni (29,7%) rispetto a quelle di età inferiore (22%). La prevalenza pare più alta nei casi di aborto ricorrente [38,2% (26/68) vs 22,3% (172/769), p < 0,005] e in quelli con precedente fallimento dei programmi di fecondazione in vitro [34,7% (107/308) vs 24,4% (248/1015), p < 0,0001]. La presenza di adenomiosi è associata all’endometriosi [35,1% (34/97)]. L’adenomiosi è stata diagnosticata come reperto primario de novo nell’80,6% (n = 200) delle pazienti infertili. L’impatto sulla cavità uterina è stato lieve, moderato e grave rispettivamente nel 63,7, 22,6 e 10,1% dei casi. L’adenomiosi è spesso associata a dismenorrea, principalmente a causa di un’iperproduzione di prostaglandine uterine, in particolare di Pgf 2a e Pgf 2, con conseguente aumento del tono uterino e contrazioni di elevata ampiezza [11]. Le donne con dismenorrea hanno livelli più elevati di prostaglandine, che sono più alte durante i primi due giorni delle mestruazioni [12]. La produzione di prostaglandine è controllata dal progesterone: quando i livelli di progesterone diminuiscono, immediatamente prima delle mestruazioni, i livelli di prostaglandine aumentano [13].

Infertilità da fattore uterino e trapianto di utero

La prima nascita da donna sottoposta a trapianto di utero da donatrice vivente è avvenuta in Svezia nel 2014 [14]; a livello mondiale, sulla base delle pubblicazioni unitamente ai report delle conferenze scientifiche e alle notizie diffuse mediante i media, si stima che siano stati eseguiti a oggi oltre 70 trapianti di utero, con circa 30 nascite di cui solo una percentuale minore da donatrice cadavere. L’efficacia del trapianto da donatrice cadavere è infatti attualmente stimata essere inferiore al 20%. Globalmente, sinora tutte le nascite riportate dopo trapianto di utero sono avvenute pretermine (tra le 31 e le 37 settimane di gestazione) con un range di peso neonatale di 1.775-3.074 g. È  stata riportata un’aumentata incidenza di pre-eclampsia (20% circa) e colestasi gravidica, senza tuttavia alcun ricovero in Terapia intensiva neonatale.

Trapianto di utero: scelta e oneri della donatrice e della ricevente

Globalmente, i fattori limitanti l’efficacia del trapianto di utero sono: i) il fallimento del reimpianto e conseguente isterectomia (30% circa) per ischemia, trombosi, infarto venoso o infezione; ii) il successo dell’impianto embrionario e dell’evolutività della gravidanza (40-60% circa). Gli episodi di rigetto d’organo descritti sinora nei programmi di trapianto di utero sono invece stati tutti trattati con successo con terapia medica e non hanno mai comportato la necessità di isterectomia. L’elemento condizionante la sopravvivenza e la funzionalità dell’utero trapiantato è pertanto principalmente la sua vascolarizzazione arteriosa e venosa. Per questo motivo la procedura di espianto richiede l’ottenimento di peduncoli vascolari e in particolare venosi di calibro ampio, per il quale sono per lo più necessarie una adeguata selezione preoperatoria della donatrice e una adeguata dissezione chirurgica intraoperatoria delle vene uterine. 

Donatrice

Non sono stati a oggi definiti criteri assoluti per la selezione della donatrice di utero: seppur sia considerata preferibile la donazione da donna con fertilità comprovata e in età premenopausale, sono state riportate diverse nascite da donatrice nullipara o da donatrice in età postmenopausale. In caso di donatrice vivente, la scelta più frequentemente percorsa è stata quella della donazione madre-figlia; in caso di donatrice cadavere quella della donazione dopo morte cerebrale. L’espianto da donatrice cadavere multi-organo, nella quale si eseguono ampie incisioni con accesso anatomico ottimale alla pelvi, richiede meno di 120 minuti. Nella donatrice vivente sono invece riportati interventi di circa 600 minuti e una degenza ospedaliera postoperatoria di circa 6 giorni; tra le complicanze nella donatrice vivente sono state descritte sanguinamento postoperatorio con necessità di reintervento, lesione ureterale, deiscenza della cupola vaginale e dolore. Nel 2020 è stata riportata la prima nascita da vivente dopo espianto tramite chirurgia robotica mini-invasiva – tuttavia perlopiù rifiutato dalla comunità scientifica internazionale per la contestuale annessiectomia a carico della donatrice e relativa menopausa iatrogena.

Ricevente

Come per la donatrice, non esistono a oggi criteri assoluti per la selezione della ricevente. Sono tuttavia riportate procedure di trapianto di utero solo in soggetti riceventi con corredo genetico femminile, affette da infertilità assoluta da fattore uterino. La candidata ricevente deve desiderare sottoporsi e fornire il consenso debitamente informato a: i) una approfondita valutazione medica e psicologica atta a individuare eventuali controindicazioni alla procedura; ii) prelievo ovocitario e fecondazione assistita; iii) trapianto di utero; iv) vaccinazioni, terapia immunosoppressiva e follow-up con ripetute biopsie cervicali mediante accesso vaginale non invasivo; v) taglio cesareo (ed eventuale taglio cesareo iterativo, quello cioé dopo un precedente cesareo); vi) isterectomia al completamento della ricerca prole. 

Nella ricevente, oltre al rischio ostetrico intrinseco alla gestazione, è riportata una riduzione della funzionalità renale che appare tuttavia reversibile dopo l’isterectomia e la relativa sospensione della terapia immunosoppressiva. 

Trapianto di utero: limiti attuali e prospettive future

Negli ultimi anni è stato documentato un progressivo incremento del consenso relativamente al trapianto di utero. Un risultato ottenuto sia tramite indagini sull’accettazione di tale trapianto dal punto di vista etico sia mediante indagini di opinione pubblica o eseguite tra professionisti sanitari. I costi stimati per l’iter sono di circa 50.000 euro, principalmente legati agli oneri economici della procedura di procreazione medicalmente assistita e degli almeno quattro successivi interventi chirurgici, ovvero:

  • isterectomia nella donatrice,
  • trapianto nella ricevente,
  • taglio cesareo (eventualmente iterativo per una seconda gestazione),
  • isterectomia

Questi costi possono aumentare in caso di complicanze o mancata efficacia di una o più procedure.

Le prospettive future per l’incremento dell’accettabilità del trapianto risiedono principalmente nel miglioramento dell’efficacia della procedura da donatrice cadavere e nell’ottimizzazione della chirurgia nella donatrice vivente per contenerne durata, oneri funzionali e potenziali complicanze. In questa ottica sono in via di definizione l’espianto per via robotica, l’utilizzo dei vasi utero-ovarici per il graft venoso nonché il miglioramento dello studio vascolare preoperatorio.

Inoltre, gli outcome a lungo termine neonatali e pediatrici, nonché clinici e psicologici nella donatrice e nella ricevente, non sono attualmente noti né in caso di procedura efficace né in caso di fallimento. Le auspicabili raccolte dati in questi ambiti sono attualmente in via di realizzazione.

La gravidanza per altri

Utero e sterilità: un’alternativa potrebbe essere ricorrere alla gravidanza per altri (GPA). Ne Il secondo sesso, Simone de Beauvoir afferma che «con la fecondazione artificiale si compie l’evoluzione che permetterà all’umanità di dominare la funzione riproduttrice. Questi cambiamenti hanno – in particolare per le donne – un’immensa importanza» [15]. La gestazione per altri consente di formare una famiglia a chi altrimenti non la potrebbe avere. Tuttavia questa modalità di diventare genitori può sollevare diverse questioni etiche. Questioni che hanno portano molti Paesi a vietare questa pratica. Nelle intenzioni, il modello professionale prevede che le gestanti siano pagate per la prestazione di cura offerta. I genitori intenzionali godono della genitorialità legale dalla nascita del bimbo e vi è un quadro normativo per difendere i diritti di tutte le parti. La gestazione per altri è una pratica che assume significati molto diversi a seconda dei soggetti coinvolti e del contesto sociale in cui si realizza. Ancorché sia essa pratica che sollevi diverse perplessità in alcuni di noi, essa deve essere valutata distintivamente tra altruistica o commerciale e senza mai prescindere dal rispetto dell’autodeterminazione della persona come unica “proprietaria” del proprio corpo e dell’uso conseguente che intende farne [18].

Sterilità e utero artificiale

L’incapacità di un utero funzionante di portare a termine una gravidanza comporta 15 milioni di parti prematuri ogni anno, circa 29 al minuto. Anche con la migliore assistenza neonatologica, 1-3 milioni di questi neonati prematuri muoiono. Di quelli che sopravvivono, molti hanno comorbilità con serie conseguenze a lungo termine. Il fattore uterino come causa esclusiva di infertilità ha una serie di cause che lo determinano, prima fra tutte l’agenesia o il mancato sviluppo dell’utero alla nascita, presente in 1:4000 donne. Malformazioni congenite dell’utero hanno una prevalenza del 6,7% nella popolazione femminile generale, del 7,3% in quella infertile e del 16,7% nelle donne con aborto ricorrente. Queste malformazioni possono determinare infertilità, aborto spontaneo, parto pretermine e altre complicazioni ostetriche. L’isterectomia è inoltre un intervento che riguarda una discreta popolazione di donne in epoca riproduttiva. Tra queste, vanno ricordate le donne con cancro cervicale o altre condizioni non cancerose che le affliggono durante la fase adolescenziale o in età adulta (circa 1 su 400 donne) che consentono una sopravvivenza del 70%. Oppure le donne che vengono isterectomizzate nell’emergenza post-partum per emorragie gravi da atonia miometriale, rottura dell’utero o placente invasive per una placentazione patologica.

Vi sono poi le donne con una grave condizione medica (disturbi cardiaci o renali) che può impedire lo sviluppo regolare della gravidanza fino al parto. E per finire le donne con assenza di un endometrio funzionale, come nella sindrome di Asherman che coinvolge 4 donne su 10.000 in Europa (secondo la European Medicine Agency, EMA). E ancora, nonostante la frequenza di queste condizioni di impedimento, il fattore assoluto di infertilità uterina rappresenta l’unica causa di infertilità femminile a oggi non trattabile. Mentre la gravidanza per altri è proibita in diversi Paesi per ragioni etiche, legali e/o religiose, il trapianto uterino rappresenta una alternativa alla gravidanza per altri ma include innegabili oneri legati alla procedura. La procedura del trapianto da donatore vivente richiede circa 10 ore di intervento e deve generalmente essere seguita da terapie immunosoppressive per prevenire il rigetto, con morbilità associate che spesso richiedono la rimozione dell’organo trapiantato, che comunque viene frequentemente rimosso dopo l’espletamento del parto.

Due importanti lezioni sono venute dalle esperienze delle gravidanze ottenute nei trapianti di utero:

  1. l’utero che proviene da donne in postmenopausa, sollecitato con ormoni, è in grado di riacquisire funzioni di contenitore utile alla gravidanza, confermando di essere un organo immortale ai fini gravidici;
  2. l’ectogenesi per il successo di uno sviluppo dell’embrione/feto dal concepimento alla nascita al di fuori del corpo umano dovrebbe essere basata sulla creazione di un utero artificiale di nuova generazione per lo sviluppo embrio-fetale parziale o completo [19]. Questo sviluppo richiederà uno sforzo multidisciplinare di scienziati e medici insieme a un’adeguata sperimentazione sugli animali.

Una tale nuova tecnologia porterà vantaggi importanti, accompagnati da drastici cambiamenti nelle considerazioni legali, sociali ed etiche della riproduzione umana.

Bibliografia

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  4. Grimbizis GF, Di Spiezio Sardo A, Saravelos SH, et al. The Thessaloniki ESHRE/ESGE consensus on diagnosis of female genital anomalies. Hum Reprod 2016;31(1):2-7.
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