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Uso delle cellule staminali nella cura dell’infertilità

Parere degli esperti |time pubblicato il
Uso delle cellule staminali nella cura dell’infertilità

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


I dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità indicano che l’infertilità colpisce fino al 15% delle coppie in età riproduttiva in tutto il mondo. Le attuali opzioni di trattamento dell'infertilità includono stimolazioni ormonali, inseminazione intrauterina, fecondazione in vitro  e donazione di gameti. Sia per uomini che per donne che soffrono di infertilità, la maggior parte delle opzioni di trattamento si basa sul presupposto che entrambi i partner producano gameti funzionali. Numerosi fattori possono contribuire all'assenza di gameti funzionali. Tra i più comuni: le sindromi genetiche,  i trattamenti medici come chemioterapia o radioterapia e gli immunosoppressori.

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Inoltre, il popolare concetto di "orologio biologico" nelle donne si basa sul dogma per cui le donne nascono con un numero fisso di ovociti e il loro corpo dopo la nascita non ha la capacità di aumentarlo. Questo principio è stato, recentemente, messo in discussione quando sono state identificate in diversi mammiferi, uomo compreso, cellule definite cellule staminali oogoniali. Queste sono un tipo di cellule staminali adulte, come quelle emopoietiche, mesenchimali o della pelle.

Le cellule staminali sono in grado di sostituire le cellule specializzate del nostro corpo, quando queste sono fisiologicamente consumate o danneggiate. Inoltre possiedono la particolare caratteristica di produrre sia copie di loro stesse (auto rinnovamento) che precursori specializzati (differenziamento) ad ogni divisione cellulare. Grazie a questa loro caratteristica, le cellule staminali sono fondamentali per il mantenimento di tessuti che sono sottoposti ad un continuo turnover, quali appunto il sangue e la pelle. Ed infatti, ognuno di noi possiede cellule staminali attive nel proprio organismo.

La capacità delle cellule staminali di sostituire le cellule danneggiate è una caratteristica già da tempo impiegata per trattare malattie e condizioni patologiche del sangue e del sistema immunitario o per rigenerare il sistema ematopoietico dopo trattamenti per specifici tipi di cancro.

Da oltre 30 anni, le cellule staminali della pelle sono utilizzate per trapianti di pelle per pazienti con ustioni gravi su aree ampie del corpo, trattamento che è di solito riservato per pazienti ustionati in serio pericolo di vita eseguito solo in pochi centri clinici attrezzati.

Le cellule staminali mesenchimali, MSC, dalla loro identificazione negli anni ’70 nel midollo osseo, sono apparse subito avere un’enorme potenzialità terapeutica e ad oggi sono state isolate in diversi tessuti adulti ed embrionali, quali il tessuto adiposo, il cordone ombelicale, la polpa dentale e l’endometrio. Fino ad oggi, ci sono 405 studi clinici, ufficialmente registrati su clinictrials.gov, che utilizzano cellule staminali mesenchimali come agente terapeutico e altri 308 già completati. La maggior parte degli studi sono in fase I/II per patologie cardiache, del sistema immunitario e gastrointestinale, diabete, disturbi ossei e cartilaginei, infezioni, disturbi neurologici, cancro e infertilità.

Nella cura dell’infertilità l’uso delle cellule staminali può prevedere il loro differenziamento in laboratorio in ovociti, permettendo una gametogenesi completamente in vitro. Un’altra possibilità per le pazienti infertili affette da patologie quali endometriosi, sindrome dell’ovaio policistico o insufficienza ovarica precoce, è il trapianto autologo delle MSC.

Il primo risultato verso la produzione di ovociti “artificiali” è del 2011, quando il gruppo giapponese del dottor Saitou è stato in grado di replicare in laboratorio il primo passo della gametogenesi nei topi, partendo da cellule staminali embrionali o da cellule staminali pluripotenti indotte, ottenendo delle cellule germinali primordiali. Nei loro studi successivi, i ricercatori dell’Università di Kyoto hanno poi ottenuto ovociti che, sottoposti a IVF, hanno prodotto cuccioli sani, ricapitolando l'intero processo di oogenesi in vitro. E’ da sottolineare che, nonostante questi ottimi risultati nei topi, la percentuale di successo dell’intero processo di gametogenesi e fecondazione in vitro è molto scarsa.

Lo stesso protocollo è stato poi adottato per produrre ovociti umani e il dottor Saitou ha ottenuto delle cellule per certi aspetti simili agli ovociti, ma a tutto oggi non è stato possibile ottenere in modo efficiente gameti femminili umani funzionali in laboratorio.

La prospettiva di generare ovociti dalle cellule staminali potrebbe garantire alle pazienti che affrontano un percorso di preservazione della fertilità o di riproduzione assistita una maggiore indipendenza e libertà di scelta che spesso è fortemente limitata dal tempo.

Il trapianto autologo delle cellule staminali è un campo ampiamente in sviluppo anche nel settore della riproduzione. Molti studi fino ad ora sono effettuati su modelli murini che replicano per esempio l’endometriosi, la sindrome dell’ovaio policistico o l‘insufficienza ovarica prematura indotta da chemioterapici. In questi modelli le MSC da midollo osseo o tessuto adiposo vengono trapiantate in circolo nei topolini e si valuta poi la loro capacità riproduttiva. Questi studi hanno dimostrato  al momento  l’inefficacia della terapia nei casi di endometriosi. Di contro lo scorso anno uno studio del gruppo IVI del Prof. Pellicer ha mostrato che il trapianto in donne con scarsa capacità riproduttiva di MSC da tessuto adiposo promuove un aumento del numero di follicoli antrali stimolabili e di ovociti, facilitando la gravidanza di queste pazienti.

Quello che si evidenzia in questi studi di trapianto è che le cellule staminali svolgono la loro abilità rigenerativa non differenziando direttamente in ovociti, ma probabilmente interferendo positivamente con l’ambiente circostante. Infatti, il principale meccanismo attraverso il quale le cellule mesenchimali esercitano la loro capacità rigenerativa è oramai considerato il rilascio di fattori di crescita e citochine che modulano la risposta immunitaria riducendo l’infiammazione. Inoltre le MSC rilasciano fattori definiti “trofici” che promuovono la rigenerazione. Questo è un aspetto che stiamo valutando nel nostro laboratorio a Tor Vergata, nel Dipartimento Di Biomedicina e Prevenzione, in un modello murino di insufficienza ovarica prematura. I nostri risultati, presentati al convegno ESHRE a Luglio 2019, evidenziano che potrebbe non essere necessaria una infusione a livello ovarico, come sperimentato dal gruppo IVI, ma che sia sufficiente  una infusione endovenosa di cellule staminali da tessuto adiposo per bloccare il danno indotto dal trattamento chemioterapico e promuovere il ripristino della nicchia ovarica.

Ad oggi, l’uso delle cellule staminali umane nella riproduzione presenta diverse limitazioni tecniche ma solleva anche un importante dibattito a livello etico. Il divario tra i modelli animali e l’uomo è ampio e perché si possa traslare questo approccio all’uomo, è necessario un livello di comprensione del processo di gametogenesi e follicologenesi in vitro molto più ampio. La nostra capacità di valutare a lungo termine la qualità degli ovociti artificiali o protetti dalle MSC, dipende in gran parte dalle nostre conoscenze sugli ovociti umani. Tuttavia, l’accesso limitato alla ricerca sugli ovociti umani rimane un ostacolo insormontabile per la conoscenza sugli ovociti derivati da cellule staminali.

Il futuro uso, se mai ci sarà, di ovociti derivati da cellule staminali ha ancora molta strada da fare, prima di poter essere considerato come un approccio terapeutico per la salute umana.

Presenta maggiori prospettive e potenzialità terapeutiche invece l’uso dei fattori prodotti e rilasciati dalle cellule staminali, in quanto non soggetti a limitazioni etiche e di più facile valutazione.

Francesca Klinger - Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Dipartimento Biomedicina e Prevenzione, Sezione di Istologia

Video: Marco Marcotulli