Tubercolosi ed infertilità

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Tubercolosi ed infertilità

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La tubercolosi (Tb) è una malattia infettiva cronica, a prevalente localizzazione polmonare, causata dal Mycobatterium tubercolosis. L’infezione da parte dell’agente patogeno costituisce la condizione necessaria, ma non sufficiente allo sviluppo della malattia, che invece dipende dai rapporti che si determinano fra batterio e sistema immunitario dell’ospite. Il contagio può avvenire per trasmissione da un individuo malato, tramite saliva, starnuto o colpo di tosse. Per trasmettere l’infezione bastano pochissimi bacilli anche se non necessariamente tutte le persone contagiate dai batteri della Tb si ammalano al primo contatto. Pertanto, sia dal punto di vista epidemiologico, che clinico è opportuno tenere ben distinta la condizione di infezione tubercolare da quella di malattia tubercolare o tubercolosi. La prima corrisponde ad una condizione biologica “ipersensibilità tubercolotica” che consegue al contatto con il Mycobatterium tubercolosis ed all’insediamento dello stesso nell’organismo, in assenza di qualsiasi manifestazione clinica di patologia. La tubercolosi, invece, è una malattia vera e propria che consegue, dopo un lasso di tempo variabile, all’infezione e su sviluppa in una minoranza di soggetti infetti. Il sistema immunitario, infatti, può far fronte all’infezione e il batterio può rimanere quiescente per anni, pronto a sviluppare la malattia al primo abbassamento delle difese. Si calcola che solo il 10-15% delle persone infettate dal batterio sviluppi la malattia nel corso della propria vita. Un individuo malato, però, se non è sottoposto a cure adeguate, può infettare, nell’arco di un anno, una media di 10-15 persone.

Nella seconda metà del secolo scorso si è assistito ad una progressiva riduzione della frequenza della tubercolosi nella popolazione italiana, e questo ha portato a sottostimare per alcuni anni il problema della TBC nell’ambito delle infezioni. La recente insorgenza di nuovi casi di tubercolosi ha ricondotto l’attenzione sulla malattia non solo in Italia, ma anche negli Stati Uniti ed in quasi tutti i paesi dell’Europa Occidentale. Si stima che si verifichino circa 8 milioni di nuovi casi di infezione da tubercolosi ogni anno nel mondo e che il 95% di questi colpisca popolazioni di paesi in via di sviluppo.

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Attualmente la situazione epidemiologica della tubercolosi in Italia indica una bassa incidenza nella popolazione generale, con una maggiore frequenza di casi in alcuni gruppi a rischio e in alcune classi di età. Dal 1995 al 2007 si è registrata una riduzione dell’incidenza dell’infezione nel nostro paese del 19% circa. La forma di infezione riscontrata più frequente è ovviamente quella polmonare e prevale nei maschi, mentre la frequenza di quella extrapolmonare non sembra correlata al sesso. Gli anziani sono soggettiva categoria più colpita dalla malattia, anche se la frequenza sembra essere in aumento tra i giovani di età compresa tra i 15-24 aa.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità negli anni novanta definì la tubercolosi come un’emergenza globale, per l’incremento degli immigrati provenienti dai paesi in via di sviluppo in paesi industrializzati, per il crescente numero di pazienti affetti dalla HIV e per l’emergere di problematiche sociali come la povertà e la condizione di senza tetto.

La presenza di immigrati originari di paesi in cui la malattia è endemica (p. es. Africa e India) fa si che circa il 35% dei casi registrati tra il 1999-2005 nel nostro paese sia riferibile a cittadini non italiani. Tra questi sembrerebbe che la malattia abbia una maggiore incidenza di sviluppo nei primi due anni dall’arrivo nel paese di adozione e soprattutto nei giovani adulti (con picco tra i 25-34 aa).

Anche la diffusione dell’infezione da HIV ha creato i maggiori problemi all’applicazione del programma di controllo della diffusione della tubercolosi. L’immunosoppressione causata dalla HIV costituisce un fattore di rischio molto importante per lo sviluppo e la progressione della tubercolosi da forma latente a forma attiva di malattia. Sembra dunque che l’HIV sia il maggior fattore di recrudescenza della tubercolosi. Infatti, il tasso di incidenza di tubercolosi nei paesi in cui vi è un’alta prevalenza di infezione da HIV è aumentato di cinque volte. I pazienti con tubercolosi latente presentano un rischio di progressione di malattia aumentato di 20 volte se sono immunodepressi per la presenza concomitante di HIV, rispetto a soggetti HIV negativi.

La compromissione delle difese immunitarie correla anche con condizioni socio-economiche scadenti, in quanto la presenza di uno stato di malnutrizione, di scarsa igiene o di malattie concomitanti pUò favorire l’insorgenza e/o la diffuzione della tubercolosi, come è stato già evidenziato nei soggetti sottoposti a regime carcerario.

Fino a cinquant’anni fa non c’erano farmaci per curare la Tb, mentre nei decenni successivi si sono rese disponibili cure antibiotiche mirate. In tempi più recenti, però, la diffusione di trattamenti incompleti o non correttamente somministrati e l’abuso di antibiotici in generale ha portato all’insorgenza di ceppi resistenti agli antibiotici.

Una forma di Tb resistente ai farmaci particolarmente pericolosa è la Mdr-Tb (multidrug resistant-tubercolosis), malattia provocata da batteri resistenti almeno ai due medicinali anti-Tb di prima linea più potenti, l’isoniazide e la rifampicina. La Mdr-Tb va quindi curata necessariamente con farmaci di seconda linea.

Tubercolosi ed infertilità

La prima sede di infezione della TBC sono i polmoni, e circa in un terzo dei pazienti ha poi uno sviluppo in altri organi come le meningi, le ossa, la pelle, le articolazioni, il tratto genitourinario e la cavità addominale. La diffusione della forma extrapolmonare sembra essere in continuo aumento soprattutto nei paesi industrializzati. Ciò avviene a causa dell’aumento del numero degli immigrati che provengono da paesi in cui la Tb è endemica e sono in continuo aumento i casi di HIV.

A metà del 1800 Morgagni fu il primo a descrivere la tubercolosi del tratto genitale, mentre il bacillo della tubercolosi fu scoperto successivamente da Koch nel 1882.

La tubercolosi genitale è un’infezione secondaria, che rappresenta un’evenienza comunque rara nei paesi industrializzati, mentre è causa frequente di infiammazioni pelviche e di infertilità nei paesi in via si sviluppo. In India, per esempio, la tubercolosi genitale costituisce la prima causa di infertilità da danno alle tube (tubarico).

Le donne con tubercolosi genitale sono generalmente giovani. Si arriva alla diagnosi partendo da problemi di infertilità o subfertilità. La frequenza si riduce in età menopausale, dove è responsabile di circa l’1% di sanguinamenti. In tale sottogruppo, circa il 60-70% presenta una localizzazione endometriale. La sua incidenza è comunque inferiore a quella rilevata nelle donne in età fertile. Alcuni autori ritengono infatti che l’atrofia dell’endometrio, il tessuto che “tappezza” la cavità dell’utero, renda l’ambiente meno adatto alla crescita del mycobatterium della Tb.

La sintomatologia non è purtroppo caratteristica di questa particolare infezione. La tubercolosi genitale decorre spesso indolente senza sintomi o con pochi sintomi e la malattia può non manifestarsi per anni dopo il primo contatto con il micobatterio. Bisogna considerare che la maggior parte delle pazienti con Tb genitale è infertile ed ha aborti ricorrenti (44%), la restante parte presenta o dolore pelvico (27%) associato a volte a sanguinamenti vaginali (18%), amenorrea (5%), bruciori vaginale (4%) e sanguinamenti dopo la menopausa (2%). Meno frequentemente si manifesta sotto forma di massa addominale, ascite (versamento di liquido nella cavità dell’addome), ascesso delle tube o delle ovaie, tensione addominale.

Diagnosi

L’avvenuto contagio da parte del Mycobacterium tubercolosis può essere diagnosticato se si rileva una positività della prova alla tubercolina. Questa si esegue iniettando componenti proteiche della struttura del micobatterio purificate;,l’inoculazione solitamente si esegue sulla faccia interna dell’avambraccio con apposite procedure. Inoltre, la diagnosi di malattia può essere confermata isolando il Mycobacterium tuberculosis nei materiali biologici: sputo, espettorato, sangue. La diagnostica tradizionale è basata sull’esame microscopico diretto di tali materiali e dopo averli posti in coltura. L’identificazione dei bacilli acido-alcol resistenti può avvenire rapidamente, ma non permette di definirne i caratteri. Inoltre, la sensibilità della metodica è limitata in quanto il risultato è influenzato da fattori quali: quantità di micobatteri e loro “vitalità”. Questo spiega la possibilità di ottenere risultati falsamente negativi con la ricerca diretta e la raccomandazione di procedere comunque alla coltura del materiale prelevato, per ridurre il rischio di errore. L’esame consente non soltanto di diagnosticare la presenza di micobatteri, spesso sfuggita all’esame diretto, ma anche di identificare il tipo di microrganismo e provare gli antibiotici più efficaci (antibiogramma). Le caratteristiche di crescita lenta dei micobatteri rendono necessario attendere non meno di 4 settimane la risposta dell’esame colturale.

Nella maggioranza dei casi, motivazioni di ordine clinico suggeriscono di cominciare la cura antibiotica senza aspettare i risultati di coltura ed antibiogramma. Per consentire una identificazione ed una tipizzazione più rapida è possibile, da alcuni anni, applicare metodiche di biologia molecolare che valutano il corredo genetico del Mycobatterium tubercolosis. Il materiale su cui eseguire la diagnosi di tubercolosi genitale si ottiene raccogliendo campioni di endometrio con varie procedure. In alternativa, si possono prevelare, in corso di laparoscopia, campioni di peritoneo o di liquido presente nella cavità peritoneale su cui eseguire poi l’esame citologico.

In uno studio egiziano del 2009, 420 pazienti infertili furono sottoposte a laparoscopia diagnostica con biopsia delle lesioni sospette di tubercolosi pelvica e prelievo del liquido peritoneale. Lo studio concluse che una laparoscopia che permetta biopsie di aree sospette, costituisce la procedura di riferimento per la diagnosi della tubercolosi genitale.

Uno studio di Bhanu et al del 2005 definisce la PCR come la metodica diagnostica con maggiore sensibilità nell’individuazione del DNA batterico. Infatti 25 donne infertili furono sottoposte ad aspirazione del materiale endometriale, biopsia endometriale ed aspirazione del liquido presente nel Douglas. Su tutti i prelievi fu eseguita la PCR, l’esame istologico e colturale, con evidenza di 14 casi su 25 (56%) di tubercolosi genitale con la PCR ed in un unico caso il bacillo è stato evidenziato al microscopio (1,6%). Inoltre la PCR ha riscontrato nel 53,3 % delle biopsie la presenza del Micobatterium, nel 47,6% nell’aspirato endometriale e nel 16 % del liquido peritoneale. Quindi prelievi multipli in sede differenti e l’amplificazione del DNA mediante PCR permettono un aumento della sensibilitià nella diagnosi della tubercolosi femminile.

Uno studio del 2008, condotto da Kumar et al., ha tentato individuare la metodica migliore per rilevare la presenza del Mycobatterium in 393 donne indiane sottoposte a biopsia endometriale. Il campione preso in esame era costituito da 285 pazienti infertili, 80 pazienti con disfunzioni mestruali, 17 pazienti con dolore cronico addominale o pelvico, la restante quota (11) presentava cisti ovariche, fibromi o prolasso uterino. Il tessuto endometriale prelevato è stato utilizzato per eseguire: una visualizzazione del bacillo al microscopio, un’ analisi istopatologica, estrazione ed amplificazione in PCR del DNA ed isolamento del mycobatterium in coltura. La ricerca del bacillo di Koch nelle 285 pazienti infertili mostra 111 positivi con la PCR, 16 positivi alla visualizzazione diretta al microscopio, e solo in 7 casi la diagnosi è stato anche istopatologica. Nelle 80 pazienti con disfunzioni mestruali 9 sono risultate positive alla PCR, solo in 2 il bacillo fu evidenziato al microscopio. Lo studio conclude dicendo che la PCR è la metodica diagnostica con più alta sensibilità rispetto a tutte quelle con cui è stata confrontata.

L’importanza dell’individuazione dei casi di tubercolosi genitale risponde alla necessità di trattare tempestivamente la malattia. Purtroppo, l’evoluzione subdola e lenta porta frequentemente aalla diffusione di danni all’apparato genitale femminile, prima che la diagnosi venga formulata. La donna, infatti, presenta, come già detto, problemi di fertilità, non solo legati ai danni tubarici, ma anche agli esiti cicatriziali a carico dell’endometrio, come accade, ad esempio, in caso di aderenze, che rendano la cavità uterina inidonea ad accogliere la gravidanza. Nonostante la possibilità di sottoporre tali pazienti ad esami come isteroscopia o a laparoscopia, la probabilità di successo in termini di gravidanze portate a termine rimane comunque molto bassa.

Conclusioni

Alla luce di queste considerazioni, soprattutto in relazione all’ondata migratoria che ha coinvolto l’Europa ed il nostro paese negli ultimi anni, il ginecologo dovrebbe sempre tener presente l’ipotesi diagnostica di tubercolosi.

In pazienti infertili, che non abbiano ovulazioni regolari e che presentino calo ponderale, storia di infezioni dell’endometrio, problemi alle tube ovariche, andrebbe ricercata una infezione extrapolmonare da Tb.

La possibilità di sottoporre la paziente con sospetta tubercolosi genitale a prelievi multipli, sia in dell’endometrio che del peritoneo, sui quali eseguire opportune analisi, facilita la formulazione della diagnosi.

Il coinvolgimento della pelvi da parte della Tb causa un’infertilità che difficilmente viene risolta anche terapia con cure specifiche. Infatti, la possibilità di portare a termine la gravidanza è molto bassa poiché spesso si verificano aborti spontanei e gravidanze ectopiche, vale a dire al di fuori della cavità uterina.

Dott.ssa Vilma Logrippo -Promea, Torino

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