Transfer di un embrione con aneuploidie a mosaico: come gestire il counselling genetico della coppia?

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Transfer di un embrione con aneuploidie a mosaico: come gestire il counselling genetico della coppia?

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Sempre più coppie che intraprendono un percorso di fecondazione assistita scelgono di analizzare i propri embrioni attraverso un test genetico preimpianto (PGT, Preimplantation Genetic Testing). Di conseguenza, tali embrioni saranno valutati da un punto di vista non solo morfologico ma anche cromosomico e/o genetico prima che l’embriologo possa selezionare quelli idonei al transfer (trasferimento in utero).

Ad oggi è sempre più comune sentir parlare di embrioni con aneuploidie “a mosaico”, comunemente chiamati “mosaici”. Si tratta di embrioni caratterizzati dalla presenza di due o più linee cellulari cromosomicamente distinte, solitamente una con un assetto cromosomico corretto e l’altra che presenta un assetto cromosomico alterato.

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Quando hanno inizio la serie di divisioni cellulari (mitosi), subito dopo la fecondazione, possono verificarsi errori di segregazione (errori mitotici) per cui le cellule che andranno a costituire l’embrione non saranno tutte uguali a livello cromosomico. Questo tipo di errore mitotico è alla base del mosaicismo embrionale e si verifica con la stessa frequenza indipendentemente dall’età della paziente.

Tale fenomeno è abbastanza comune tra gli embrioni, colpisce il 15-90% degli embrioni allo stadio di clivaggio e il 30-40% degli embrioni allo stadio di blastocisti. La percentuale di cellule anomale all’interno di un embrione con aneuploidie “a mosaico” è influenzata dallo stadio di clivaggio in cui si verifica l’errore di segregazione cromosomica. Più precisamente, quanto più precocemente si verificano gli errori mitotici tanto più aumenta la percentuale di cellule anomale costituenti l’embrione.

Gli embrioni che risultano totalmente aneuploidi, cioè costituiti da due o più linee cellulari cromosomicamente distinte e alterate, sono solitamente il risultato di errori meiotici che si verificano durante i processi di ovogenesi (formazione degli ovociti) e/o spermatogenesi (formazione degli spermatozoi) e che vengono trasferiti ad ogni cellula dell’embrione. Dunque, tale embrione non sarà preso in considerazione per il transfer.

Attualmente, la maggior parte delle analisi focalizzate sul rilevamento delle aneuploidie cromosomiche avviene grazie alla complessa tecnologia di sequenziamento massiva (NGS, Next Generation Sequencing), la più avanzata nel campo della medicina riproduttiva.
Rispetto alle vecchie tecnologie che erano in grado solo di discriminare gli embrioni euploidi (con corretto assetto cromosomico) da quelli aneuploidi (con alterato assetto cromosomico), la NGS è capace di distinguere gli embrioni con aneuploidie “a mosaico”, rilevando guadagni e/o perdite di materiale genetico in modo più accurato.

Nel test genetico preimpianto mediante tecnica NGS, la biopsia embrionale viene effettuata allo stadio di blastocisti. Il prelievo delle cellule eseguito a questo stadio non danneggia l’embrione, mantenendo così inalterate le sue potenzialità di impianto in utero.

Come già accennato, l’analisi genetica e/o cromosomica eseguita sulle cellule embrionali impiegando la tecnica NGS è molto complessa; tale esame richiede personale specializzato e l’uso di strumenti di alta tecnologia capaci di rilevare quante cellule dell’embrione sono euploidi (normali) e quante aneuploidi (alterate). Ad esempio, se due cellule su dieci risultano aneuploidi, l’embrione sarà definito mosaico al 20%. In particolare, tra il 20-40% di cellule aneuploidi definisco l’embrione come un “mosaico di basso livello”; tra il 40-80% l’embrione sarà definito “mosaico di alto livello” e tra il 90-100% non si parlerà più di mosaico ma di embrione aneuploide.

È bene ricordare che le cellule dell’embrione analizzate appartengono al trofoectoderma, strato di cellule che darà origine agli annessi embrionali (placenta) e non all’embrione vero e proprio, quindi è possibile che non vi sia una perfetta correlazione e che queste cellule non riflettano la realtà cromosomica e/o genetica dell’embrione.

Fino a pochi anni fa, quando ancora non era possibile rilevare la presenza dei mosaici, l’embriologo sceglieva di trasferire l’embrione euploide scartando tutti quelli aneuploidi. Oggi, in assenza di embrioni euploidi o dopo aver effettuato il transfer di tutti gli embrioni euploidi disponibili, è possibile valutare il transfer, se presente, di un embrione con anueploidie “a mosaico”.

È stato ipotizzato che, durante lo sviluppo dei mosaici, si attivino meccanismi di auto-correzione capaci di convertire tutte le cellule aneuploidi in euploidi. Ciò può avvenire perché le cellule aneuploidi saranno destinate alla formazione della placenta o perché saranno eliminate o perché si divideranno più lentamente rispetto a quelle euploidi così che l’embrione risulti costituito solo da un numero irrilevante di cellule aneuploidi. Indipendentemente dal modo in cui ciò si verifica, il fine ultimo è che l’embrione sia costituito da un numero dominante di cellule euploidi tale da permettere la nascita di un bambino sano.

Anche se non sono ancora disponibili dati certi e indicazioni chiare da seguire, sono state messe a punto linee guida circa il transfer dei mosaici. Molti sembrano preferire gli embrioni con monosomie a mosaico piuttosto che con trisomie a mosaico. È noto come ogni cellula sia costituita da 23 coppie di cromosomi omologhi, dunque gli embrioni con monosomie a mosaico avranno alcune cellule in cui sarà presente una singola copia di un cromosoma mentre gli embrioni con trisomie a mosaico avranno alcune cellule in cui saranno presenti tre copie di un cromosoma. Questa preferenza deriva dal fatto che, rispetto alle trisomie, la maggior parte degli embrioni con monosomie tende a non impiantarsi; le monosomie sono incompatibili con la vita (ad eccezione della monosomia X a cui è associata la sindrome di Turner) quindi, spesso, evolvono in un aborto spontaneo. Gli embrioni con trisomie a mosaico presentano sicuramente una percentuale di impianto superiore; in più, esistono trisomie compatibili con la vita come la nota trisomia 21 a cui è associata la sindrome di Down, la trisomia 18 responsabile della sindrome di Edwards, la trisomia 13 che caratterizza individui affetti dalla sindrome di Patau e la trisomia del cromosoma X che si verifica esclusivamente nelle donne.

Gli embrioni con aneuploidie “a mosaico” mostrano una percentuale di impianto inferiore rispetto a quella data quando vengono trasferiti embrioni euploidi (normali), ma, allo stesso tempo, tale percentuale risulta superiore rispetto a quando vengono trasferiti embrioni non analizzati.

Sebbene l’impatto del mosaicismo embrionale sulla percentuale di impianto e sul potenziale di sviluppo degli embrioni sia inferiore rispetto a quella di embrioni euploidi, gli embrioni con aneuploidie “a mosaico” sono attualmente valutabili per il transfer.

È importante studiare ogni mosaico singolarmente così da valutare quali e quanti cromosomi sono coinvolti e in quale percentuale al fine di poter ipotizzare i rischi relativi al transfer. Ad oggi, tutte le gravidanze raggiunte dopo il trasferimento di embrioni etichettati come possibili mosaici hanno portato a bambini cromosomicamente normali.

In conclusione, prima di procedere con il transfer di un embrione con aneuploidie “a mosaico”, la coppia dovrà incontrare in consulenza un genetista medico che spiegherà loro i possibili scenari clinici legati all’eventuale impianto embrionale. Nel caso di impianto, alla coppia viene sempre suggerita un’indagine invasiva (villocentesi e/o amniocentesi).

Bibliografia di riferimento

  • Munné S, Wells D. Detection of mosaicism at blastocyst stage with the use of high-resolution next-generation sequencing. Fertil Steril 2017;107(5):1085-91.
  • Practice Committee and Genetic Counseling Professional Group (GCPG) of the American Society for Reproductive Medicine. Clinical management of mosaic results from preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A) of blastocysts: a committee opinion. Fertil Steril 2020;114(2):246-54.
  • Spinella F, Fiorentino F, Biricik A, et al. Extent of chromosomal mosaicism influences the clinical outcome of in vitro fertilization treatments. Fertil Steril 2018;109(1):77-83.
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