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La tecnica dual stim come proposta alternativa nelle pazienti poor responder

Parere degli esperti |time pubblicato il
La tecnica dual stim come proposta alternativa nelle pazienti poor responder

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’infertilità, secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, è definita come condizione clinica di incapacità di una coppia di ottenere una gravidanza dopo almeno 12 mesi di rapporti non protetti. Attualmente l’incidenza dell’infertilità è stimata dal 10 al 15% della popolazione sessualmente attiva nei Paesi occidentali e comporta notevoli implicazioni sociali, emotive e mediche per la coppia stessa. Lo scopo della PMA (Procreazione Medicalmente Assistita) è quello di riuscire a completare il sogno di tante coppie nell’ottenere un bambino da cullare.

Le coppie che si rivolgono agli specialisti di tali tecniche presentano difficoltà oggettive e patologie che nella maggior parte dei casi è possibile identificare e talvolta risolvere e curare. Una grande parte delle pazienti ha oltre 35 anni di età, con una ridotta riserva di ovociti disponibili o che rispondono alla stimolazione delle ovaie in maniera stentata e comunque qualitativamente meno validi. La PMA ha il compito di cercare di scavalcare le problematiche cliniche, maschili o femminili, che impediscono o riducono le probabilità di una gravidanza naturale.

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Tutte le metodiche di PMA disponibili hanno bisogno di una stimolazione ovarica controllata (COS), durante la quale la donna viene sottoposta a una stimolazione farmacologica per poter ottenere il maggior numero di ovociti da utilizzare nelle fasi successive. La risposta [1,2] delle donne a una stimolazione ovarica controllata è molto difficile da predire, l’utilizzo di protocolli standardizzati fa sì che il risultato possa essere molto variabile: da insoddisfacente a eccessivo, con rischi anche gravi per la salute della paziente in caso di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).

Classificazione delle pazienti

Nei cicli di PMA, le donne sono classificate in 3 categorie diverse sulla base di parametri come età, peso corporeo, valutazione degli esami ormonali ed eventuali altri cicli di stimolazione praticati:

  • poor responder, donne con scarsa o lenta risposta alla stimolazione ovarica con produzione di ovociti in scarso numero e qualità, con basse percentuali di gravidanze;
  • normo responder, donne con una normale risposta alla stimolazione ovarica;
  • high responder, donne con eccessiva risposta alla stimolazione ovarica.

L’incidenza delle poor responder è tra il 9-24%, anche se recenti studi dimostrano una tendenza all’aumento. Sebbene questa condizione sia legata all’avanzare dell’età, è comune anche in pazienti giovani, probabilmente a causa di un invecchiamento ovarico precoce. Oltre l’età esistono anche altri fattori quali: chirurgia ovarica, cause genetiche (premutazione del gene FMR1-Sindrome dell’X fragile), esposizione a sostanze tossiche, pregresse radioterapie e chemioterapie, endometriosi severa, processi infiammatori pelvici.

Negli ultimi trent’anni sono stati condotti numerosi e diversi studi per cercare di trovare caratteristiche condivise per poter raggruppare tali donne in modo più omogeneo possibile. Ciò è stato raggiunto alla Consensus Conference dell’ESHRE [3] nel 2010, con lo scopo di creare una popolazione omogenea di pazienti per testare nuovi protocolli terapeutici, e sono stati redatti i criteri minimi di inclusione che definissero le poor responder (criteri di Bologna):

  • età materna avanzata (>40 anni);
  • risposta inadeguata a qualsiasi età alla terapia con gonadotropine, con 3 o meno ovociti reclutati in cicli di stimolazione pregressa;
  • ridotta riserva ovarica espressa come conta dei follicoli antrali (AFC che si esegue ecograficamente al 2°-3° giorno del ciclo mestruale) minore di 5-7 follicoli e/o con il dosaggio dell’ormone anti-mulleriano (AMH, i suoi livelli indicano il numero dei follicoli ovarici residui) con valori inferiori a 1,1-0,5 ng/ml.

Si può parlare di paziente poor responder [3] quando sono soddisfatti almeno due dei tre criteri sopra riportati, o nel caso in cui una paziente abbia risposto in maniera inadeguata a due cicli pregressi di fecondazione assistita.

Sono attualmente in corso altre classificazioni come quella proposta dal “Poseidon Group” [4] per le pazienti a bassa prognosi nella tecnologia di riproduzione assistita, ma non vi è ancora unanime consenso.

Molti studi si sono concentrati sul tipo di stimolazione ovarica più idonea per queste pazienti, ma senza successo:

  • aumentare la dose delle gonadotropine (gli ormoni che agiscono sull’ovaio stimolando la crescita dei follicoli) al fine di aumentare il numero dei follicoli reclutati; uno studio del 2015 [5] ha evidenziato che 600 UI al giorno di FSH non hanno apportato differenze in termini di numero di ovociti maturi recuperati, tassi di gravidanza e nati vivi rispetto all’utilizzo di 450 UI al giorno; per tale motivo si ritiene inutile somministrare quantitativi di farmaco superiori a 450 UI;
  • altri suggeriscono una stimolazione più blanda, utilizzando dosi di gonadotropine molto basse rispetto a quelle utilizzate nei protocolli standardizzati;
  • utilizzo delle gonadotropine ricombinanti (create in laboratorio) piuttosto che urinarie (estrattive) [6];
  • utilizzare agonisti o antagonisti dell’GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine), farmaci utilizzati per inibire la sintesi e il rilascio di gonadotropine endogene. Questi prevengono l’insorgenza prematura dei picchi di LH (gonadotropina luteinizzante, che determina la maturazione e lo scoppio del follicolo) nella fase follicolare tardiva, senza inibire eccessivamente la fase di reclutamento follicolare, molto critica per le pazienti poor responder, e l’utilizzo dell’agonista potrebbe apportare qualche vantaggio;
  • associare alle gonadotropine sostanze come ormoni (DHEA e testosterone transdermico) o integratori alimentari (antiossidanti, myoinositolo e melatonina, Maca) per migliorare la qualità ovocitaria;
  • utilizzo di diverse tecniche di laboratorio per la manipolazione dei gameti: in passato molti autori pensarono di eseguire come unica tecnica di PMA, la ICSI (iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi con l’inserimento dello spermatozoo direttamente all’interno dell’ovulo) credendo di migliorare i tassi di gravidanza, ma ciò non accade perché il problema principale resta la qualità ovocitaria, che non viene incrementata con l’utilizzo di questa tecnica, che anzi spesso causa un elevato numero di ovociti degenerati (non sopravvissuti), perché non riescono a sopportare la manipolazione subita;
  • eseguire procedure di fecondazione in vitro su ciclo spontaneo, cioè senza utilizzo delle gonadotropine.

Tutte queste tecniche non hanno mostrato un incremento reale dei tassi di gravidanza.

Tecnica Dual Stim

Allo scopo di aumentare la produzione di ovociti, vari studi [7,8] hanno mostrato che il ciclo ovarico è caratterizzato da ondate di reclutamento follicolare e che non si verificano solo nella fase follicolare precoce; per questo motivo, è stato proposto di ripetere la stimolazione ovarica nello stesso ciclo ovulatorio, iniziando un secondo ciclo di stimolazione nella fase luteale (dopo pochi giorni dal primo prelievo ovocitario). Questo protocollo è stato chiamato “dual stim/duo stim” o doppia stimolazione.

Dall’esperienza legata a stimolazione effettuata in pazienti oncologiche [7,8] in cui la somministrazione delle gonadotropine in qualsiasi fase del ciclo ovarico riusciva a produrre una raccolta ovocitaria, alcuni autori hanno ipotizzato che il ciclo ovarico è caratterizzato da ondate successive di reclutamento follicolare e che questo non avviene solo nella fase follicolare precoce. Per questo motivo, è stato proposto di ripetere la stimolazione ovarica nello stesso ciclo ovulatorio, iniziando un secondo ciclo di stimolazione nella fase luteale (dopo pochi giorni dal primo prelievo ovocitario). Questo protocollo “dual stim/duo stim” può rappresentare una risorsa aggiuntiva soprattutto per le pazienti poor responder [8-13]. Nel primo gruppo le pazienti hanno eseguito lo stesso protocollo di stimolazione ovarica in entrambe le stimolazioni controllate, con 300 UI al giorno di follicotropina alfa o beta o con corifollitropina 100/150 UI (in base al peso). Dal sesto giorno le pazienti sono state monitorate a giorni alterni sia attraverso un prelievo ematico per il controllo dei livelli di. estradiolo, LH e progesterone, sia ecograficamente per monitorare le dimensioni follicolari. Inoltre veniva aggiunta una dose fissa di 150 UI di LH ricombinante. Quando il follicolo dominante raggiungeva i 13-14 mm di diametro o per valori di estradiolo superiori a 400 UI veniva somministrata anche una dose giornaliera di antagonista del GnRH fino al giorno dell’induzione dell’ovulazione con un’unica dose di agonista del GnRH. Dopo 35-36 ore veniva eseguito il prelievo ovocitario. A cinque giorni dal prelievo in entrambi i gruppi è stata iniziata una nuova stimolazione ovarica identica alla prima per ottenere un secondo prelievo ovocitario. Gli ovociti ottenuti sono stati sottoposti a tecnica ICSI e poi vetrificati.

I dati ottenuti [10-13] mostrano che il numero complessivo di ovociti maturi fecondati e di embrioni sviluppatisi dalla stimolazione nella fase luteale è significativamente superiore rispetto a quelli ottenuti nella stimolazione nella fase follicolare. Il trasferimento embrionario può essere programmato già dal successivo ciclo.

In particolare, nelle poor responder il numero è assolutamente superiore e quindi questa tecnica può rappresentare una risorsa aggiuntiva soprattutto per queste pazienti [13].

Conclusioni

L’inadeguata risposta ovarica alla stimolazione è frequente nella medicina della riproduzione, rivelandosi un problema frustrante e di difficile gestione sia per il medico che per la coppia. Nelle donne giovani con ridotta riserva ovarica è essenziale una valutazione genetica approfondita che non si limiti al cariotipo, ma che includa la ricerca della premutazione del gene FMR1. Nonostante attualmente non si sia ancora identificato un protocollo ideale per l’induzione dell’ovulazione nelle pazienti poor responder, le tecniche di fecondazione assistita su ciclo spontaneo e la “dual stim” sono entrambe opzioni che hanno dato risultati incoraggianti soprattutto nelle pazienti più giovani. Va ricordato infine che l’età della donna è un fattore predittivo molto importante per il successo della PMA omologa, le cui probabilità di successo si riducono drasticamente dopo i 44 anni d’età, diventando virtualmente nulle dopo i 45 anni, per cui queste pazienti andrebbero indirizzate direttamente verso un trattamento di ovodonazione.

Consigli

  • Il fattore tempo è una variabile importante per tutte le coppie che desiderano avere una gravidanza.
  • La “dual stim” riesce a ottenere risultati quando il protocollo singolo ha fallito.

Dott. Nicola M. Iannantuoni - Schipa Medical Center, Napoli

Bibliografia

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