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Talassemia e diagnosi genetica preimpianto

Parere degli esperti

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Talassemia e diagnosi genetica preimpianto
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

Le talassemie sono un gruppo eterogeneo di disordini ereditari, caratterizzati da ridotta o assente sintesi di una o più catene globiniche, in particolare nella b-talassemia si ha riduzione o assenza di catene b-globiniche. Nella b-talassemia, o talassemia Major l’espressione clinica della malattia si osserva solo allo stato di omozigote, ed è quindi necessaria la presenza di entrambi gli alleli mutati (l’allele è responsabile della particolare modalità con cui si manifesta il carattere ereditario controllato da quel gene). L’omozigote malato, nasce da due eterozigoti (portatori sani), fenotipicamente normali ma portatori dell’allele recessivo. Sono state descritte oltre 200 mutazioni responsabili di b-talassemia; si tratta per lo più di mutazioni puntiformi che alterano in maniera variabile l’espressione del gene b-globinico (per mutazione si intende una modificazione stabile del DNA o RNA. Una mutazione puntiforme in genere indica mutazioni che interessano solo piccole parti del DNA).

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La b-talassemia è frequente soprattutto tra le popolazioni che vivono sulle coste del Mediterraneo, in Medio Oriente, nell’estremo Oriente e in alcune parti dell’Africa, ma in conseguenza dei flussi migratori, può presentarsi anche in Europa continentale, Nord e Sud America e Australia.

In Italia le regioni più colpite sono la Sardegna, la Sicilia, il Veneto e l’Emilia Romagna (Delta Padano). In Sardegna, il 12,6% della popolazione è costituito da portatori, e una coppia su sessanta è formata da due portatori e quindi ad alto rischio (1 su 4) di avere un figlio con talassemia major; con un’incidenza della patologia fra i neonati di circa 1 su 250. Il paziente portatore di b-talassemia presenta un quadro ematologico caratterizzato da scarso contenuto di emoglobina e globuli rossi di dimensioniridotte. L’emoglobina fetale (HbF) è solo modicamente aumentata; la vita media dei globuli rossi è ridotta. Questa patologia comporta anemizzazione di grado severo e impone la necessità di un regime trasfusionale, il quale determina, nonostante l’associazione di chelanti (cioè farmaci in grado di legare ed eliminare il ferro), un importante accumulo di ferro a livello di organi quali fegato, pancreas, cuore e ipofisi. In particolare, nelle pazienti talassemiche, si ha menarca (primo flusso mestruale) tardivo e, spesso, amenorrea (mancanza o dalla sospensione del flusso mestruale).

Attualmente la b-talassemia può essere definitivamente trattata con il trapianto di midollo osseo.  Questo intervento è possibile però solo per pochi bambini (circa il 30%) e soltanto quando è disponibile un donatore di midollo compatibile, che in genere è un fratello o, soltanto raramente, uno dei genitori. In caso di trapianto comporterebbe comunque un rischio di mortalità (5%) e un rischio di rigetto (12-15%); nel 10% dei casi di riuscita del trapianto, può insorgere inoltre una grave malattia che si chiama rigetto verso l’ospite. Si parla di rigetto quando il sistema immunitario di un paziente che è stato sottoposto a trapianto attacca il nuovo organo, riconoscendolo come non proprio.

Tuttavia, in ragione dei miglioramenti terapeutici registrati negli ultimi decenni, l’aspettativa di vita è cresciuta notevolmente, e questo ha determinato da un lato un sempre maggiore desiderio di maternità da parte delle donne b-talassemiche, dall’altro un crescente interesse da parte dei medici nei confronti delle problematiche legate all’induzione dell’ovulazione e alla gravidanza in queste pazienti.

In questi ultimi anni sono stati portati avanti importanti studi su tecniche diagnostiche che potessero incrementare l’accettabilità della diagnosi prenatale, soprattutto di fronte all’interruzione di gravidanza in caso di feto affetto e ai rischi connessi all’invasività del prelievo fetale.

La Diagnosi Genetica Preimpianto (PGD) è una forma molto precoce di Diagnosi Prenatale. Proposta per la prima volta nei primi anni novanta dal gruppo Alan Handyside, come metodica alternativa alla diagnosi prenatale tradizionale per le coppie ad alto rischio genetico.

Tale tecnica viene eseguita sull'embrione, cioè ancora prima che si instauri una gravidanza clinica; risulta essere un’analisi più precoce di qualsiasi diagnosi prenatale attualmente effettuabile (amniocentesi, villocentesi).

La PGD combina l’utilizzo delle tecniche di Fertilizzazione In Vitro (IVF) con le più innovative ricerche in campo genetico. I pazienti che richiedono l’accesso alle tecniche di diagnosi preimpianto iniziano un trattamento di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) che permette il recupero di ovociti da fertilizzare con gli spermatozoi paterni. Il terzo giorno dopo la fecondazione (day 3), si prelevano dall’embrione una o due cellule (blastomeri) il cui DNA viene analizzato in maniera specifica. Solo gli embrioni non portatori di b-talassemia vengono trasferiti in utero per consentire  una gravidanza con figli sani. La tecnica di prelievo del blastomero è altamente sofisticata e richiede un’estrema abilità dell’operatore nella micromanipolazione.

La Diagnosi Genetica Preimpianto nasce con il fine di favorire la soluzione dei problemi riproduttivi derivanti dalla presenza, nella coppia, di una anomalia genetica trasmissibile, come per esempio la Talassemia. Altre Patologie genetiche molto comuni nella popolazione italiana, in cui la PGD oggi trova una valida applicazione, comprendono l’Anemia Falciforme, l’Emofilia A e B, la Distrofia Muscolare di Duchenne-Becker, la Distrofia Miotonica, la Fibrosi Cistica, l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) e X-Fragile. La PGD, quindi, permette di raggiungere un importante traguardo, che è quello di evitare il ricorso all’aborto terapeutico, spesso devastante dal punto di vista psicologico e non sempre accettato dal punto di vista etico/morale. Con questa tecnica si può quindi evitare la trasmissione della malattia alle generazioni future. L’obiettivo è trasferire embrioni sani ed evolutivi che daranno vita ad una gravidanza completamente normale.