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La supplementazione della fase luteale, non solo progesterone

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La supplementazione della fase luteale, non solo progesterone

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La necessità di una supplementazione farmacologica per la fase luteale, cioè la fase che segue il trasferimento embrionario, durante la quale l’embrione si impianta nell’utero, è apparsa evidente fin dagli albori delle prime fecondazioni assistite. Il perché di questa necessità è legato a motivazioni sia meccaniche sia farmacologiche. Nel ciclo femminile, dopo l’ovulazione, quello che resta del follicolo dopo la liberazione dell’ovocita si trasforma in una ghiandola endocrina chiamata corpo luteo. Il corpo luteo produce diversi fattori di crescita, che aiutano il dialogo reciproco tra endometrio, il tessuto che riveste la parete interna dell’utero, ed embrione, ma soprattutto ha una funzione endocrina importante con la produzione di progesterone.

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Il progesterone, ormone principe della gravidanza, induce la trasformazione chiamata secretiva dell’endometrio, promuovendo quella serie di modificazioni geniche e funzionali che portano alla cosiddetta apertura della “finestra d’impianto”, con la disponibilità dell’endometrio stesso a lasciare impiantare l’embrione. Che il progesterone sia fondamentale in questo processo è dimostrato dal fatto che deficit di progesterone alterano la maturazione endometriale [1]. Inoltre, se si rimuove il corpo luteo prima della settima settimana si ha aborto [2], ma l’aggiunta di progesterone in questo caso permette la prosecuzione della stessa [3].

Per effetto del prelievo ovocitario, con la puntura dei follicoli, la formazione del corpo luteo è inadeguata e si ha una loro minore funzione, per la perdita di cellule della granulosa durante il prelievo. Inoltre la stimolazione ovarica determina uno sviluppo inadeguato dell’endometrio, con asincronia tra maturazione endometriale e sviluppo embrionario. L’utilizzo dei farmaci analoghi del GnRH, utilizzati per evitare una ovulazione prematura, determina alterazione nella produzione e nella pulsatilità di LH, l’ormone ipofisario che sostiene i corpi lutei [4,5]. Tutto questo porta a una fase luteale più breve e meno favorevole all’impianto.

Per questi motivi, la supplementazione con progesterone è considerata unanimemente fondamentale in fecondazione assistita. Un’analisi della letteratura effettuata da van der Linden nel 2015 [6] ha messo in evidenza che in ogni caso l’uso del progesterone, sia paragonato a un placebo sia paragonato all’assenza di trattamento, determina significativamente una più alta percentuale di gravidanze cliniche ed evolutive e un numero maggiore di bambini nati.

Esistono diversi prodotti che svolgono un’azione progestinica, ma la maggior parte di essi determina effetti collaterali significativi, quali iperandrogenismo, anomalie dell'assetto lipidico, mastodinia, problemi venosi, ritenzione idrosalina e incremento ponderale, più raramente epatotossicità, colestasi, nonché nausea, vertigini, stipsi. L’unica eccezione, tra i derivati del 17-OH progesterone, è il deidrogesterone, assorbibile per via orale, che recentemente è stato ripreso in considerazione con buoni risultati per la fecondazione assistita [7].

La pratica clinica più diffusa è però l’uso del progesterone naturale, la cui somministrazione orale è resa problematica dall'effetto di primo passaggio epatico che ne limita in maniera significativa la biodisponibilità. Si è pertanto utilizzato per anni il progesterone in olio, somministrato per via intramuscolare, e ancora oggi è molto diffuso negli USA. La modalità di somministrazione presenta però una accettazione bassissima delle pazienti, sia per il dolore e il fastidio provocato da un prodotto scarsamente diffondibile nel muscolo, sia per gli effetti collaterali indesiderati come la creazione di aree di necrosi o diffusione di ascessi.

Il primo prodotto utilizzabile per via orale è stato un preparato di progesterone micronizzato in capsule gastroresistenti, la cui biodisponibilità consente la somministrazione orale di un prodotto identico al progesterone naturale e con lo stesso effetto. Le stesse capsule di progesterone micronizzato sono risultate dare un più costante assorbimento se somministrate per via vaginale. Anche altre formulazioni per via vaginale sono state introdotte con successo, come un progesterone micronizzato in gel disperso in un polimero (policarbofil) sotto forma di gel in grado di aderire all'epitelio vaginale per circa 3 giorni e rilasciare quindi lo steroide in esso disperso. Il progesterone somministrato per questa via raggiunge un’elevata concentrazione nel tessuto dell'utero senza ottenere livelli plasmatici elevati come per la somministrazione orale o intramuscolare. Le concentrazioni ematiche dello steroide, dopo somministrazione per via vaginale, non riescono normalmente a raggiungere i livelli della fase luteale, tuttavia sono in grado di indurre una trasformazione endometriale secretiva idonea all’impianto nella fecondazione assistita [8].

La somministrazione del progesterone per via iniettiva sottocutanea, recentemente introdotta, non ha mostrato differenze significative rispetto al progesterone vaginale in termini di risultati [9]. Questa modalità, seppure più accettabile rispetto all’intramuscolare, rappresenta comunque una via iniettiva, e quindi più difficilmente accettata dalle pazienti, soprattutto nei lunghi periodi.

Considerando però la fisiologia della fase luteale, ci si accorge che il progesterone, pur essendo l’ormone più importante, non è il solo determinante del successo riproduttivo. L’estradiolo è un altro ormone che mantiene fisiologicamente dei livelli significativi nella seconda parte del ciclo. Si sono condotti pertanto studi per valutare se l’aggiunta di estrogeni potesse migliorare le percentuali di gravidanza, anche partendo dal presupposto che i livelli di estradiolo sono spiccatamente più alti nelle donne che ottengono la gravidanza rispetto alle non gravide dopo PMA [10]. Sono stati pubblicati studi molto controversi, ma alla fine si può concludere che l’aggiunta di estrogeni non migliora i successi riproduttivi [6].

Un altro approccio è quello di utilizzare l’ormone della gravidanza, HCG, come supplemento della fase luteale. In realtà è stato un ritorno al passato, in quanto agli albori della procreazione medicalmente assistita si usava comunemente l’HCG in fase luteale, con l’obiettivo di stimolare i corpi lutei a produrre non solo progesterone, ma anche tutti quei fattori di crescita che potessero favorire l’impianto. L’utilizzo routinario è stato poi abbandonato per il rischio di iperstimolazione ovarica. Recentemente però si è presa in considerazione l’ipotesi di utilizzare dosaggi molto bassi di HCG, insufficienti a determinare la sindrome da iperstimolo, ma adatti a stimolare i corpi lutei [11].

Molto più interessante, e sempre più presa in considerazione, è la somministrazione di analoghi del GnRH , soprattutto nei cicli in cui la soppressione ipofisaria viene ottenuta con i cosiddetti antagonisti. Il GnRH è l’ormone ipotalamico il cui legame con il recettore sull’ipofisi determina la secrezione di FSH e LH. L’analogo agonista del GnRH, che sia triptorelina, buserelina o leuprolide, ha un primo effetto sull’ipotesi di legarsi al recettore ipofisario e di provocare quindi una dismissione in circolo di FSH e LH. Questo effetto si chiama effetto flare-up. Successivamente, se continuamente somministrato, l’analogo ha un lungo legame con il recettore, e ne blocca la disponibilità per nuovi stimoli ipotalamici. Nella fase luteale si sfrutta l’effetto flare-up, in quanto la produzione di LH stimola i corpi lutei a funzionare [12].

Inoltre, il GnRH analogo agisce mediante recettori specifici sull’endometrio con l’attivazione di fattori angiogenici e fattori di crescita che ne favoriscono la maturazione [13]. Sembra infine che il GnRH analogo abbia un effetto anche diretto sull’embrione, come ipotizzato dagli studi di Tesarik nelle ovodonazioni [14]. Recettori per il GnRH sono stati trovati sia sulle cellule delle blastocisti che su quelle del trofoblasto in fasi preimpianto [15].

Diversi studi sono stati effettuati, così come diverse metanalisi. I dati dimostrano l’effetto benefico dell’aggiunta di analoghi agonisti in fase luteale, soprattutto nei cicli con antagonisti [16].

I risultati dell’aggiunta di agonisti in fase luteale sono così soddisfacenti che alcuni gruppi hanno effettuato studi preliminari con la somministrazione di soli analoghi agonisti senza progesterone in fase luteale [17,18].

In conclusione, la fase luteale dei cicli di fecondazione assistita deve ancora essere ottimizzata, ma esistono evidenze che suggeriscono di non limitarsi al solo progesterone. In particolare, dall’analisi dei dati della letteratura appare che l’aggiunta di analoghi agonisti del GnRH nei cicli preparati con antagonisti possa rappresentare un ulteriore tassello nell’ottimizzazione dei risultati, non dimenticando che quanto più ci si avvicina alla fisiologia, tante più possibilità di successo avremo. Lo stimolo del GnRH analogo in fase luteale, sia indiretto tramite la produzione di LH sia diretto su endometrio e embrione, ricrea alcune di quelle condizioni fisiologiche che con la stimolazione dell’ovulazione vengono usualmente distorte. La nostra esperienza, in uno studio prospettico effettuato in collaborazione con Biogenesi che ha coinvolto più di 1300 pazienti e in corso di pubblicazione, conferma che l’aggiunta di analogo agonista in fase luteale incrementa significativamente i successi della fecondazione assistita, fermo restando che il primo determinante del successo è la qualità embrionaria.

Dr. F.M. Fusi - Responsabile UOSD Ginecologia 2, Centro PMA, ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo

Bibliografia

  1. Dallenbach-Hellweg G. The endometrium of infertility. A review. Pathol Res Pract 1984;178(6):527-37.
  2. Csapo AI, Pulkkinen MO, Ruttner B, et al .The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance. I. Preliminary studies. Am J Obstet Gynecol 1972;112(8):1061-7.
  3. Csapo AI, Pulkkinen MO, Wiest WG. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients. Am J Obstet Gynecol 1973;115(6):759-65.
  4. Kolibianakis EM, Bourgain C, Platteau P, et al. Abnormal endometrial development occurs during the luteal phase of nonsupplemented donor cycles treated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril 2003;80(2):464-6.
  5. Devroey P, Bourgain C, Macklon NS, Fauser BC. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and endometrial receptivity. Trends Endocrinol Metab 2004;15(2):84-90.
  6. van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, et al. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev 2015;(7):CD009154.
  7. Taş M, Uludag SZ, Aygen ME, Sahin Y. Comparison of oral dydrogesterone and vaginal micronized progesterone for luteal phase support in intrauterine insemination. Gynecol Endocrinol 2019;29:1-4.
  8. Gibbons WE, Toner JP, Hamacher P, Kolm P. Experience with a novel vaginal progesterone preparation in a donor ovocyte program. Fertil Steril 1998;69:96-101.
  9. Sator M, Radicioni M, Cometti B, et al. Pharmacokinetics and safety profile of a novel progesterone aqueous formulation administered by the s.c. route. Gynecol Endocrinol 2013 Mar;29(3):205-8.
  10. Ganesh A, Goswami S, Chattopadhyay R, et al. Luteal phase estradiol level: a potential predictive marker for successful pregnancy in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2009;91(4):1018-22.
  11. Andersen CY, Fischer R, Giorgione V, Kelsey TW. Micro-dose hCG as luteal phase support without exogenous progesterone administration: mathematical modelling of the hCG concentration in circulation and initial clinical experience. J Assist Reprod Genet 2016;33(10):1311-8.
  12. Loumaye E, Wynn PC, Coy D, et al. Receptor-binding properties of gonadotropin-releasing hormone derivatives. Prolonged receptor occupancy and cell-surface localization of a potent antagonist analog. J Biol Chem 1984;259(20):12663-71.
  13. Licht P, Russu V, Lehmeyer S, et al. Molecular aspects of direct LH/hCG effects on human endometrium--lessons from intrauterine microdialysis in the human female in vivo. Reprod Biol 2001;1(1):10-9.
  14. Tesarik J, Hazout A, Mendoza C. Enhancement of embryo developmental potential by a single administration of GnRH agonist at the time of implantation. Hum Reprod 2004;19(5):1176-80.
  15. Pirard C, Donnez J, Loumaye E. GnRH agonist as luteal phase support in assisted reproduction technique cycles: results of a pilot study. Hum Reprod 2006;21(7):1894-900.
  16. Kyrou D, Kolibianakis EM, Fatemi HM, et al. Increased live birth rates with GnRH agonist addition for luteal support in ICSI/IVF cycles: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2011;17(6):734-40.
  17. Pirard C, Loumaye E, Laurent P, et al. Contribution to More Patient-Friendly ART Treatment: Efficacy of Continuous Low-Dose GnRH Agonist as the Only Luteal Support-Results of a Prospective, Randomized, Comparative Study. Int J Endocrinol 2015;2015:727569.
  18. Bar Hava I, Blueshtein M, Ganer Herman H, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogue as sole luteal support in antagonist-based assisted reproductive technology cycles. Fertil Steril 2017;107(1):130-5.