Lo stress ossidativo e la fertilità maschile

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Lo stress ossidativo e la fertilità maschile

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Lo stress ossidativo cellulare è una condizione che si manifesta quando gli ossidanti superano i sistemi di difesa antiossidanti delle cellule. Diversi studi hanno confermato la produzione di un’intera gamma di ossidanti da parte di diversi tipi cellulari. Essi sono comunemente indicati come specie reattive dell’ossigeno (ROS) e includono il radicale idrossile (OH), l’anione superossido (O2) e il perossido di idrogeno (H2O2). Gli ossidanti in eccesso possono prendere parte a reazioni specifiche e non specifiche con i componenti cellulari vicini come i lipidi insaturi, le proteine e il DNA, compromettendo conseguentemente i normali processi cellulari. Lo stress ossidativo è stato associato a diverse patologie come le malattie cardiovascolari, il diabete, i disturbi cerebrali (ad esempio l’Alzheimer), nonché a infertilità femminile e maschile [1].

Il coinvolgimento dei ROS nell’infertilità maschile deriva dalla loro capacità di indurre dannose modifiche chimiche e strutturali al DNA spermatico, così come alle proteine e ai lipidi delle membrane plasmatiche e mitocondriali. La membrana plasmatica dello spermatozoo è particolarmente suscettibile allo stress ossidativo poiché ricca di acidi grassi polinsaturi come l’acido decosaesaenoico che, con i suoi sei doppi legami per molecola, è altamente suscettibile all’ossidazione e ad altre modifiche chimiche e strutturali [2,3]. Le modifiche indotte dai ROS sulla membrana spermatica ne alterano la fluidità, con conseguente perdita della motilità e compromissione degli eventi che prevedono la fusione delle membrane come la reazione acrosomiale e la fusione spermatozoo-ovocita [4,5]. Anche il DNA spermatico è particolarmente suscettibile allo stress ossidativo. È noto che i ROS possono indurre significativi danni al DNA sia del genoma nucleare sia di quello mitocondriale dello spermatozoo [6]. I ROS, infatti, attaccano le basi del DNA (in particolar modo la guanina) e le catene di fosfodiestere destabilizzando questa molecola e creando le condizioni cellulari che in ultima analisi provocano la frammentazione del DNA [7-9]. Il danno al DNA spermatico è a sua volta legato a bassi tassi di fecondazione, alterato sviluppo embrionale, aborti, difetti alla nascita [10-14] e diverse forme di morbilità nella prole compreso autismo e cancro infantile [15-20].

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I fattori che possono indurre una sovrapproduzione di ROS sono molteplici: il varicocele, il fumo di sigaretta, il consumo di alcol, l’obesità, le infezioni. Tuttavia, i leucociti e gli spermatozoi anormali rappresentano sicuramente le principali fonte di ROS endogene nel liquido seminale. Il liquido seminale di ogni essere umano è contaminato da leucociti, principalmente neutrofili e macrofagi. I neutrofili sono generatori di intermedi tossici e reattivi dell’ossigeno, in particolar modo di O2e di H2O2. Quest’ultimo viene utilizzato dalle mieloperossidasi di queste cellule per ossidare il cloruro in acido ipocloroso (HOCl), un noto e potente ossidante prodotto dai neutrofili in apprezzabili quantità [21]. L’acido ipocloroso può reagire con le ammine endogene producendo clorammine [22] che sono mutagene e citotossiche [23-26]. L’HOCl derivato dai neutrofili è stato segnalato di recente in quanto induce cambiamenti che ricordano l’apoptosi negli spermatozoi umani [27].

Gli spermatozoi difettosi sono un’altra importante fonte di produzione di ROS [28-30]. Un’ipotesi suggerita recentemente è che nella maggior parte dei casi il DNA spermatico è attaccato da ROS mitocondriali originati da spermatozoi difettosi [31-33]. I meccanismi responsabili della produzione di ROS mitocondriali non sono noti. Tuttavia, qualsiasi fattore in grado di interferire con le proprietà redox di questi organelli sono potenziali induttori di ROS e di danno al DNA.

Gli spermatozoi sono particolarmente suscettibili allo stress ossidativo non solo a causa del loro alto contenuto di acidi grassi polinsaturi, ma anche a causa della carenza di enzimi intracellulari antiossidanti di protezione e della limitata capacità di riparazione del DNA. Fortunatamente, il tratto riproduttivo, compresi l’epididimo e il plasma seminale, contiene potenti molecole antiossidanti enzimatiche e non enzimatiche che agiscono di concerto per proteggere gli spermatozoi. La superossido dismutasi, la catalasi e la GPx fanno parte della prima linea di difesa contro i ROS. Altrettanto importanti sono molecole come la vitamina C, la vitamina E e molti altri antiossidanti naturali. Non a caso, diversi studi osservazionali che coinvolgono i seminali ottenuti da uomini subfertili/infertili mostrano basse concentrazioni di queste molecole rispetto ai campioni ottenuti dagli uomini fertili. Sulla base del peso di tali prove scientifiche, in numerose cliniche sono stati condotti studi clinici per verificare gli effetti benefici degli antiossidanti naturali per migliorare la salute dello sperma e, quindi, la fertilità [34-36]. Diversi studi hanno mostrato una significativa riduzione dello stress ossidativo o del danno al DNA dopo il trattamento con antiossidanti naturali. L’efficacia antiossidante della sola vitamina C sullo stress ossidativo spermatico è stata dimostrata per la prima volta su un piccolo gruppo di fumatori quasi due decenni fa. Da allora numerosi altri studi hanno confermato l’effetto benefico della vitamina C su diversi parametri seminali [37-39]. Anche per la vitamina E è stato dimostrato che riduce la concentrazione dei ROS e migliora significativamente i tassi di fertilizzazione e i tassi di gravidanza. Gli effetti positivi dello zinco sono noti da tempo. Diversi studi hanno mostrato la sua efficacia antiossidante riducendo lo stress ossidativo e migliorando la motilità nei pazienti astenozoospermici [40]. L-carnitina e acetil-L-carnitina, da sole o in combinazione tra loro, sono sicuramente gli antiossidanti più studiati nell’infertilità maschile. Una metanalisi dei risultati di alcuni di questi studi sulle carnitine ha sostenuto fortemente il loro ruolo nel ridurre lo stress ossidativo/danno al DNA, nell’aumentare la motilità spermatica e nell’aumentare i tassi di gravidanza negli uomini infertili [41]. In sintesi, ad oggi quasi tutti gli studi che hanno analizzato l’effetto degli antiossidanti hanno confermato un miglioramento significativo dello stress ossidativo e del danno al DNA spermatico. Inoltre, l’effetto degli antiossidanti sulla motilità spermatica sembra essere particolarmente convincente nel paziente astenozoospermico. Tali miglioramenti sono clinicamente e biologicamente importanti data la ricchezza di dati che legano il movimento caratteristico degli spermatozoi con il potenziale di fertilizzazione di queste cellule sia in vivo sia in vitro [42].

In conclusione, lo stress ossidativo influenza la fertilità maschile compromettendo non solo il concepimento naturale, ma anche il concepimento mediante tecniche di riproduzione medicalmente assistita. I pazienti che si sottopongono a tecniche di riproduzione medicalmente assistita e che hanno un elevato livello di danno al DNA spermatico, infatti, hanno un rischio maggiore di mancata fertilizzazione e aborto. Questi rischi aumentano ulteriormente se i meccanismi di riparazione del DNA dell’ovocita sono compromessi. La più importante funzione dello spermatozoo è, infatti, quella di trasportare e consegnare il suo prezioso carico di DNA, intatto, all’ovocita. In condizioni normali, l’ovocita è in grado di riparare piccoli danni al DNA spermatico, ma quando il danno è esteso o i meccanismi di riparazione sono difettosi (come accade con l’età avanzata) allora le conseguenze possono includere alterato sviluppo embrionale, interruzione della gravidanza e difetti alla nascita. Lo stress ossidativo e il danno al DNA spermatico che ne deriva, quindi, devono essere considerati potenziali fattori di rischio per il normale sviluppo degli embrioni umani. Pertanto, la diagnosi e il trattamento clinico con antiossidanti non dovrebbero mai essere sottovalutati in nome della “best practice” [1].

Dott. Ferdinando Sannino – Centro di PMA Dott. F. Sannino, Napoli

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