La stimolazione ovarica nella donna con eccesso di peso

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Scritto da:
Fondazione Serono
La stimolazione ovarica nella donna con eccesso di peso

Sono trascorsi almeno dieci anni da quando sovrappeso e obesità sono stati inseriti nell’agenda dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come emergenza globale. Alcune indicano che se nel 2005 gli adulti in sovrappeso erano circa 1,6 miliardi, mentre quelli obesi erano almeno 400 milioni, nel 2015 il numero degli adulti in sovrappeso dovrebbe aggirarsi sui 2,3 miliardi e quello degli obesi dovrebbe superare i 700 milioni [1].

Assumendo come criterio diagnostico per definire sovrappeso e obesità l’indice di massa corporea (body mass index, BMI: peso (kg)/altezza (m2)), l’OMS definisce in sovrappeso una persona adulta con BMI tra 25 e 29,9, mentre una persona adulta con BMI ≥30 è considerata obesa (laddove invece una persona adulta con BMI <18,5 è considerata sottopeso, e una con BMI tra 18,5 e 24,9 normopeso). Il rischio di malattie croniche aumenta progressivamente per valori di BMI >25.

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Nei Paesi industrializzati l’obesità è la maggiore causa di problemi di salute e mortalità dal momento che, alterando le complessive condizioni di salute dell’organismo, sembra aumentare il rischio di svariate patologie [2], tra cui:

  • malattia cardiaca coronarica
  • diabete di tipo 2
  • tumori (endometrio, mammella e colon)
  • ipertensione
  • dislipidemia (per esempio, sul colesterolo totale o alti livelli di trigliceridi)
  • malattie del fegato e della cistifellea
  • problemi di apnea del sonno e respiratori
  • osteoartrite (degenerazione della cartilagine e dell’osso sottostante)
  • problemi ginecologici (mestruazioni anormali, sterilità).

Di seguito l’attenzione sarà focalizzata su sovrappeso e obesità nella popolazione femminile in relazione alla fertilità, giacché diversi studi evidenziano un’aumentata prevalenza di donne in sovrappeso e obese in età fertile e, dal 1990 al 2005, un incremento dal 9,9 al 16% di obesità in gravidanza [3].

Obesità e fertilità

Già Ippocrate evidenziava come la donna obesa presentasse problemi nel concepimento: “L’utero è incapace di ricevere il seme e le loro mestruazioni sono infrequenti e scarse” [4]. A tale riguardo oggi diversi studi evidenziano che l’obesità ritarda il concepimento [5-7], il rischio relativo di infertilità anovulatoria risulta quasi triplo rispetto a donne con BMI ≥32 kg/m2 all’età di 18 anni [8], e nelle pazienti sub-fertili con cicli ovulatori la possibilità di concepimento spontaneo diminuisce del 5% per ogni unità di incremento di BMI [9].

Il meccanismo attraverso cui il sovrappeso e l’obesità agiscono negativamente sulla fertilità costituisce ancora oggetto di numerose ricerche, essendo complesso e multifattoriale, ma sembra da escludersi che la causa di questi disturbi della fertilità sia un’alterazione ovarica primitiva, e in particolare una compromissione della funzionalità delle cellule tecali o follicolari [10]. Il ruolo chiave sembra invece svolto proprio dal tessuto adiposo, per via della sua nota funzione endocrino-metabolica e della diretta correlazione – evidenziata dagli studi – tra entità dell’eccesso ponderale e gravità dei disordini della fertilità. A conferma di questo si può anche ricordare che è stato constatato che nelle donne sovrappeso e obese un miglioramento della fertilità si può avere anche solo con un calo del 5% del peso iniziale: una così modesta diminuzione da sola è in grado di migliorare o addirittura regolarizzare il ciclo mestruale e di incrementare i cicli ovulatori [9].

In ogni caso, nonostante la maggior parte delle donne obese non sia affatto infertile, può darsi ormai per accertato, o comunque ampiamente documentato, l’effetto dell’obesità sulla fertilità: le donne obese presentano un rischio di infertilità 3 volte superiore rispetto a quelle con BMI normale [11]. Per tale ragione, alcuni, ravvisando una correlazione diretta tra infertilità anovulatoria e BMI, ritengono addirittura di poter considerare il peso corporeo come indice per predire la fertilità di una donna [8]. Tra l’altro, è soprattutto il grasso presente a livello addominale – il grasso viscerale o centrale, che si calcola con la circonferenza vita o con il rapporto vita-fianchi – a dare i maggiori problemi: in donne con moderata obesità, e dunque un aumentato rapporto vita/fianchi, il tasso di concepimento spontaneo è dimezzato [12,13].

Le problematiche di infertilità femminile legate a sovrappeso od obesità hanno a che fare con la nota funzione endocrino-metabolica del tessuto adiposo, e le alterazioni ormonali che si riscontrano con maggior frequenza sono: aumentata produzione ovarica e surrenalica di androgeni (testosterone, androstenedione), bassi livelli delle proteine di trasporto di questi ormoni, alterata produzione delle gonadotropine (ormoni ipofisari che regolano gli ormoni sessuali), e in particolare aumento dell’ormone luteinizzante, nonché ridotta sensibilità all’insulina (insulino-resistenza). Si determina dunque un quadro di iperandrogenemia – cioè, di eccesso di ormoni maschili in circolo – che influenza negativamente i follicoli ovarici con conseguente anovulazione. D’altra parte, anche l’aumentata produzione di insulina e l’insulino-resistenza sembrano influenzare da vicino la funzionalità ovarica, tanto è vero che nelle pazienti trattate con farmaci insulino-sensibilizzanti, che riducono i livelli di insulina e migliorano l’insulino-resistenza, si riscontra spesso una migliorata fertilità in termini di aumento di cicli ovulatori.

Se esiste dunque una stretta correlazione tra grado di obesità e iperinsulinemia con insulino-resistenza, tale che il grado di insulino-resistenza peggiora con l’aumentare del BMI e con la distribuzione viscerale del grasso, va anche considerato che il tessuto adiposo produce degli ormoni, le adipochine, che sono coinvolti, oltre che nel meccanismo del senso di fame e sazietà, anche nella regolazione degli ormoni ovarici, nonostante il loro meccanismo d’azione non possa dirsi ancora ben noto. Elevati livelli di leptina (che sembra impedire la foillicologenesi, la maturazione dell’ovocita e dunque l’ovulazione) sono stati così riscontrati in donne sovrappeso e obese, con una riduzione di questo ormone nelle pazienti dopo perdita di peso. Altre adipochine coinvolte nella regolazione degli ormoni ovarici sono: l’adiponectina, che sembra modulare l’attività steroidogenica delle cellule della teca, e la resistina, che stimola la produzione di androgeni, in particolare di testosterone [14].

Un’ulteriore questione riguarda poi l’alto tasso di fallimento dell’impianto evidenziato in donne obese [8], laddove sembra rivestire particolare interesse lo studio dei meccanismi molecolari e cellulari attraverso cui l’eccesso di grasso corporeo altererebbe le funzioni dell’endometrio, la mucosa che riveste la cavità interna dell’utero (ove si deve annidare l’embrione). L’esistenza di recettori dell’insulina a livello dell’endometrio potrebbe in effetti indicare anche nell’utero un organo bersaglio delle alterazioni endocrino-metaboliche legate all’obesità: vi sono per esempio recenti studi che dimostrano a livello dell’endometrio l’esistenza di recettori su cui agisce l’insulina, confermandone il ruolo determinante anche a livello della funzione uterina [15,16]. L’obesità inoltre altererebbe l’espressione a livello dell’endometrio di alcune proteine, quali la glicocodelina (IGFBP-1) e il fattore di inibizione leucemico, che svolgono un importante ruolo durante questo delicato periodo. Il tessuto adiposo, poi, rilascia anche una serie di proteine coinvolte nello stato infiammatorio che potrebbero essere anch’esse coinvolte nell’esito negativo dell’impianto [8]. Infine, non va neppure trascurato che tessuto adiposo in eccesso e insulino-resistenza sembrano svolgere un effetto negativo anche sulla qualità ovocitaria ed embrionale, visto che il trattamento con farmaci insulino-sensibilizzanti migliora la qualità dell’ovocita e, di conseguenza, dell’embrione.

Com’è ovvio, tutti gli aspetti endocrino-metabolici sopra rapidamente scorsi vanno attentamente valutati nella donna sovappeso od obesa che si sottopone a stimolazione ovarica, anche sulla scorta degli studi che dimostrano come l’obesità e l’insulino-resistenza, oltre ad avere un effetto negativo sui cicli ovulatori spontanei, riducano la fertilità anche in cicli di riproduzione assistita.

Uno studio australiano su un vasto numero di donne (3586) che hanno fatto ricorso a tecniche di fecondazione assistita ha evidenziato come nelle donne obese il tasso di gravidanza fosse dimezzato rispetto a quello delle donne normopeso [17]. Corrispondentemente, vari studi riportano per le donne sovrappeso effetti negativi come una diminuita change di gravidanza, aumentate dosi di gonadotropine, aumentata incidenza di asincronia dei follicoli e aumentato tasso di cancellazione del ciclo mestruale [19-21].

Non è ancora chiaro il meccanismo degli effetti negativi descritti, ma sembra che l’obesità, oltre a influenzare negativamente la funzionalità dell’ovaio e dell’utero, risulti associata a uno stato infiammatorio cronico, che un recente studio evidenzia in termini di associazione tra obesità e presenza di citochine pro-infiammatorie (TNF-alfa e IL-6) nel liquido follicolare di donne sottoposte a cicli di fecondazione assistita. Questo stato infiammatorio associato all’obesità, specie in presenza di insulino-resistenza, potrebbe in effetti influenzare in maniera determinante la qualità degli ovociti e degli embrioni, dal momento che la qualità ovocitaria di pazienti obese infertili sottoposte a cicli di riproduzione assistita risulta peggiore rispetto a quella delle donne infertili normopeso [22].

Si tratta di un vero e proprio campanello d’allarme nel campo della procreazione assistita, specie se si considera che la correlazione positiva tra sovrappeso e/o obesità e rischio di aborto, che emerge chiaramente da dati indiretti e riconducibili alle alterazioni ovocitarie/embrionarie [8], risulta ancora più significativa nelle donne che si sottopongono a trattamenti.

Altri studi si sono occupati dell’effetto dell’obesità sulla risposta all’induzione dell’ovulazione semplice, ma permangono ancora a tale riguardo molte perplessità. Le donne sovrappeso (BMI >25) e obese (BMI >30) richiedono maggiori dosi di farmaci per l’induzione sia dell’ovulazione semplice sia dell’ovulazione multipla e, soprattutto, una maggiore durata del trattamento. Tuttavia, a fronte delle maggiori dosi di farmaco richieste, non si sono rilevate differenze nel tasso di ovulazione e di gravidanza [21]. D’altra parte, un ampio studio di corte su 1107 donne ha dimostrato che le donne con eccesso di peso hanno minore picco di estradiolo – un estrogeno prodotto dalle ovaie – e un aumento del tasso di cicli cancellati per ridotto sviluppo follicolare [23].

L’eterogeneità dei dati dei diversi studi non permette di fornire un’indicazione sicura in ordine all’incidenza negativa dell’obesità sui tassi di cancellazione dei cicli. Sicuramente il tasso di pazienti che rispondono poco (poor responder) tra quelle obese rispetto alle normopeso è superiore [24].

Sotto il profilo tecnico, si rileva che le procedure di recupero degli ovociti cambiano in base all’aumento del BMI. Pazienti obese hanno un accesso venoso più difficoltoso [25] e si riscontrano maggiori problemi anche legati all’anestesia [26]. Diversi studi evidenziano inoltre come in pazienti sovrappeso (BMI>25<30 kg/m2) e obese si riesca a recuperare un numero inferiori di ovociti rispetto alle pazienti normopeso [27].

Per contro, però, la qualità ovocitaria – in base al numero di ovociti idonei per l’inseminazione e il numero che fertilizza – non sembra sia influenzata dal BMI [28], né sembra che in pazienti sovrappeso e obese vi sia un aumentato rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica [21]. Rischi maggiori si riscontrano invece in casi in cui all’obesità sia associata una insulino-resistenza. In questi casi la terapia con farmaci insulino-sensibilizzanti sembrerebbe non solo ripristinare la funzione ovarica in termini di aumento dei cicli ovulatori, ma anche migliorare la risposta ai farmaci utilizzati nel trattamento per l’infertilità. Peraltro, l’utilizzo di questi farmaci andrebbe attentamente vagliato in relazione alla riserva ovarica e alle caratteristiche delle pazienti, non andando somministrati in pazienti con scarsa riserva ovarica, in quanto si avrebbe un aumentato rischio di cancellazione dei cicli per risposta insoddisfacente. Si ritiene anzi che in queste pazienti sia consigliato sospendere il trattamento con insulino-sensibilizzanti prima di sottoporsi ai trattamenti di stimolazione per i cicli di fecondazione in vitro [29].

A tutto ciò si aggiunga che le donne sovrappeso e obese che afferiscono ai centri di fecondazione assistita devono essere informate del fatto che, oltre ai rischi di esito sfavorevole in corso di induzione dell’ovulazione sopra descritti, gli stessi rischi di complicanze materno-fetali sono elevati (e naturalmente del tutto analoghi a quelli che incontrerebbero ottenendo la gravidanza spontaneamente): i rischi legati alle alterazioni endocrino-metaboliche possono essere il diabete gestazionale e la preeclampsia, mentre l’obesità si associa a maggiore rischio di induzione al parto, taglio cesareo e complicanze anestesiologiche; per quanto concerne le complicanze fetali si riscontra un aumento del rischio di parto pretermine, anomalie congenite, macrosomia e mortalità neonatale.

Ricordiamo infine come i recenti studi siano orientati dall’assunto che già l’ambiente uterino sia fattore determinante per la corretta crescita del bambino, e che dunque un ambiente sfavorevole potrebbe condizionare la crescita del bambino, predisponendolo a sviluppare obesità e disturbi metabolici [30].

Vincoli

Le donne in sovrappeso od obese costituiscono una popolazione che richiede con particolare frequenza di essere assistita per problemi di subfertilità [31]. Tuttavia, dato che, in caso di gravidanza, nelle donne sovrappeso od obese si manifesta un elevato rischio di complicanze e di mortalità, tanto per la gestante che per il bambino [32,33], e che diversi studi evidenziano una serie di effetti negativi sull’esito dei trattamenti, in vari Paesi sono stati introdotti alcuni vincoli al fine di regolamentare l’accesso ai servizi pubblici.

Le linee guida disponibili, sia pure con differenti modalità, regolano l’accesso delle donne a trattamenti di fecondazione assistita in base al BMI: per esempio, in Nuova Zelanda donne con BMI >32 kg/m2 sono escluse da tali trattamenti. Nel Regno Unito il problema è particolarmente sentito e, mentre svariate cliniche hanno adottato rigorose limitazioni (valore cut off del BMI da 30 a 35), la stessa società scientifica di fertilità britannica considera accettabile un BMI <35 nelle donne di età inferiore a 37 anni con un valore di FSH normale, imponendo di informare le donne che presentano un BMI >29 kg/m2 sulle chance di successo e sui rischi che corrono [27,34,35]. La stessa società consiglia perciò alle donne obese di affrontare un programma di riduzione del peso (del 5-10%), sconsigliando alle gravemente obese (BMI ≥36) di accedere ai trattamenti se non dopo riduzione del peso [27]. Le linee guida del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ritengono ideale, per le donne che devono sottoporsi a trattamenti di fecondazione assistita, un BMI <29 [37].

Molto più drastica, in realtà, la posizione della European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), la quale sostiene che la fecondazione assistita dovrebbe essere preclusa alle donne che seguono stili di vita scorretti. Secondo il documento stilato dall’ESHRE, che ritiene pertanto necessario un congruo dimagrimento della donna prima di sottoporsi a trattamenti per la fecondità, il rischio di una complicanza come il diabete gestazionale può aumentare del doppio in pazienti sovrappeso e fino a otto volte nelle obese, aumentando altresì il rischio di morte prenatale e di anomalie congenite (quali difetti del tubo neurale dell’80% e anomalie cardiovascolari del 30%) [30].

Resta al momento alquanto difficile definire una posizione netta riguardo a questi vincoli, anche perché emergono significative divergenze negli studi circa il fatto che l’obesità influisca negativamente sull’esito dei trattamenti, per quanto questa possa senz’altro costituire un’ulteriore complicanza. In particolare, una recente review dimostra come i dati in letteratura non consentano di affermare che sovrappeso e obesità sono condizioni così gravi da legittimare il divieto di accesso ai trattamenti finalizzati alla procreazione assistita [38].

Benefici della perdita di peso

Da diversi studi emerge che già un minimo calo ponderale, del 5-10%, ha effetti positivi sulla fertilità [38], e che un calo del 5% migliora i parametri endocrini e aumenta i cicli ovulatori [39]. Il calo ponderale può essere ottenuto mediante modificazioni dello stile di vita, restrizione calorica, attività fisica e farmacoterapia con diversi esiti. Nei casi più gravi si propone la chirurgia bariatrica. Gli interventi sullo stile di vita (soprattutto i programmi di dieta) sono correlati a una bassa compliance [40] e non sono idonei per le donne che vogliono concepire presto [41]. Gli interventi dietetici sono associati con una ripresa di peso subito dopo la gravidanza e richiedono un supporto nel tempo [42]. Solo il 15% riesce a mantenere il calo ponderale nel tempo e si dimostrano positivi il lavoro di gruppo, le modifiche delle abitudini e un follow-up attivo [43]. Sebbene la funzione riproduttiva possa essere ripristinata dal calo ponderale indotto da una riduzione calorica, questo sistema rimane critico per ridurre le complicanze durante la gravidanza e alla nascita, e per ridurre la mortalità e la morbilità da eventi cardiovascolari e diabetici [44].

Strategie per migliorare la fertilità nelle pazienti sovrappeso od obese

Per quanto fin qui rilevato, la perdita di peso dovrebbe rappresentare l’obiettivo primario della gestione di donne in sovrappeso od obese con disturbi della fertilità, e unicamente dopo una perdita di peso la donna dovrebbe essere sottoposta a trattamenti specifici per riacquistare la fertilità. Tanto più che nelle donne in sovrappeso od obese anche una moderata perdita di peso potrebbe ovviare allo stato di subfertilità/infertilità: per esempio, una perdita di peso del 10% tende a migliorare il profilo ormonale e la regolarità mestruale, consentendo il ripristino dell’ovulazione e un significativo miglioramento dei tassi di gravidanza [45,46].

La riduzione del peso corporeo dovrebbe dunque costituire l’obiettivo primario per migliorare la fertilità nelle pazienti sovrappeso od obese, ma questo risultato, essenziale per impostare adeguate strategie, si potrà raggiungere unicamente mediante la compliance delle pazienti, per la quale si rende necessario un adeguato counseling pregravidico che le informi non solo sulle complicanze cardiovascolari e metaboliche correlate al peso, ma anche sul rischio di complicanze ostetriche e neonatali.

Il miglior alleato: lo stile di vita

Affinché donne sovrappeso od obese si motivino in ordine alla necessità di una congrua perdita di peso anche ai fini della procreazione risulta essenziale che esse siano adeguatamente supportate con interventi mirati a modificare alla radice il loro stile di vita, laddove il miglioramento dello stato fisico conseguente alla perdita di peso produce immancabilmente benessere psichico. Il miglioramento delle stesse funzioni riproduttive si inserisce così nel quadro di una migliorata condizione di salute generale della donna.

Gli interventi mirati allo stile di vita, che sperabilmente dovrebbero costituire poi un vero e proprio guadagno “familiare”, prevedono principalmente un corretto piano alimentare e adeguata attività fisica. La terapia dietetica nella donna obesa dovrebbe anzitutto prefiggersi lo scopo di raggiungere e mantenere il peso corporeo desiderabile a partire da una reimpostazione del regime alimentare, correggendo abitudini errate, intervenendo sui fattori di rischio, mantenendo un idoneo stato nutrizionale.

In generale, ogni programma alimentare si propone di ridurre l’apporto di calorie, in modo da ottenere una riduzione del bilancio energetico. Vanno però distinte, al riguardo, diverse tipologie di diete. Il primo passo nella gestione della paziente sovrappeso od obesa affetta da disturbi della fertilità potrebbe essere consigliare una dieta ipocalorica (che generalmente prevede un introito calorico giornaliero di 800-1500 Kcal) [43]. Sebbene negli anni ne siano state proposte diverse versioni, non si può sostenere, al momento, che vi siano robuste evidenze a supporto di un regime dietetico ipocalorico piuttosto che di un altro. D’altra parte, però, la base di partenza può considerarsi consolidata: ai fini del calcolo di un corretto apporto calorico si rende senz’altro necessario determinare il peso iniziale della paziente, le sue abitudini alimentari, l’eventuale attività fisica (apprezzandola anche nello specifico). L’intento è per l’appunto quello di andare a incidere durevolmente sulla vita della paziente, consentendole di aumentare le probabilità di mantenere nel tempo la perdita di peso.

Per le donne affette da obesità severa, nel caso debbano perdere molti chili in poco tempo, potrebbe rendersi opportuna una dieta con maggiore restrizione calorica (ad esempio una dieta che contempli un introito calorico giornaliero di 400-800 Kcal). Tale tipologia di dieta, rispetto alla mera dieta ipocalorica, prevede un maggior apporto di proteine ad alta qualità e un minore apporto di grassi. Peraltro, dato che un siffatto regime restrittivo impone la necessità di supplementazioni di vitamine, minerali e oligoelementi, al fine di scongiurare il deficit di nutrienti essenziali, e data inoltre la possibilità che si determinino comunque scompensi metabolici (lo “sbalzo” calorico potrebbe infatti determinare lipolisi e chetogenesi), si rende indispensabile il continuo monitoraggio dell’andamento dello stato di salute della paziente da parte di uno specialista. Se dunque ai predetti rischi a breve e lungo termine correlati all’eccessiva restrizione calorica implicata da queste diete si aggiungono le comprensibili difficoltà nella gestione della paziente (spesso adusa a un regime alimentare fortemente sbilanciato) e la stessa attuale assenza di dati che ne dimostrino l’efficacia ai fini del ripristino della fertilità, l’impiego di una dieta fortemente ipocalorica nelle donne obese sub-fertili o infertili deve senz’altro limitarsi [47].

Tali diete, che prevedono invece un rapido calo di peso, inoltre, sono sfavorevoli anche per gli esiti dei trattamenti di fecondazione assistita. Uno studio sull’effetto di queste diete molto restrittive, che hanno portato a una riduzione dell’8,8% del peso in 6 settimane, ne ha riscontrato la sospensione per il loro impatto sulla qualità ovocitaria e sui tassi di fertilizzazione [48].

Sulla scorta di molti lavori che evidenziano come la perdita di peso e il generale miglioramento dello stato di salute della donna possano dipendere dal ridotto apporto lipidico, è stata progressivamente messa a punto una tipologia di dieta a basso contenuto di grassi la quale avrebbe come esito una perdita di peso equiparabile a quella di una dieta ipocalorica, senza peraltro richiedere alcuna restrizione calorica [49]. Nelle diete ipolipidiche non ipocaloriche alla paziente viene richiesto di privilegiare l’assunzione di grassi insaturi (in particolare gli acidi grassi essenziali omega 3 e omega 6, presenti in alte concentrazioni nel pesce e nell’olio d’oliva rispettivamente) a scapito di quelli saturi (presenti per esempio in carne, burro, formaggio ecc.), così migliorando, tra l’altro, la sensibilità all’insulina e riducendo il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari [50].

Recenti studi hanno puntato l’attenzione su una dieta iper-proteica e povera di carboidrati, vista l’efficacia nella riduzione del peso corporeo e nello stesso mantenimento nel lungo termine del calo ponderale [51]. Invero, la maggiore perdita di peso che si registra con queste diete può dirsi dovuta in parte al maggior senso di sazietà indotto dalle proteine rispetto a carboidrati e grassi. Altri punti a favore sono il riscontro di un miglioramento quanto a sensibilità all’insulina e che tale regime alimentare aiuta a preservare la massa magra [52]. Non ci sono invece evidenze di effetti positivi di queste diete sul fronte fertilità, in particolare legata al miglioramento del problema ovulatorio. Anzi, i diversi effetti negativi di queste diete iperproteiche associate a basso contenuto di carboidrati, quali l’aumento dei livelli sierici di acido urico e di colesterolo a bassa densità di lipoproteine, a fronte poi di un’eccessiva perdita di calcio nelle urine, ne sconsigliano l’utilizzo nelle donne sovrappeso e obese con problemi di fertilità.

Come si può ben comprendere, la dieta svolge un ruolo chiave nei programmi di gestione del peso, e con la riduzione dell’apporto calorico permette di correggere le alterazioni metaboliche e tutte le complicanze cliniche dell’obesità, tra cui anche la subfertilità o l’infertilità.

In tal senso, si impone una scelta della tipologia di dieta più idonea per la paziente, valutando attentamente la situazione clinica, la diminuzione di peso attesa e gli specifici fattori di rischio associati, sconsigliando con decisione, peraltro, una dieta fortemente ipocalorica: infatti – vi sono molti studi a dimostrarlo – un calo ponderale repentino non può che ulteriormente peggiorare il quadro ormonale.

Su tali premesse, una dieta ipocalorica moderata costituisce pur sempre, in termini di rapporto rischio/beneficio, la scelta più equilibrata con riferimento a pazienti in sovrappeso od obese, anche guardando al lungo periodo.

In particolare, per donne con BMI elevato le linee guida raccomandano una dieta con una moderata restrizione calorica, con un apporto di grassi <30%, di proteine >25% e con un adeguato apporto di carboidrati (55%) [53]. Nell’economia di questo tipo di dieta, si renderebbero poi opportuni l’aumento del consumo di carboidrati poco raffinati e la limitazione dell’assunzione di alimenti ad alto indice glicemico (pane bianco), incentivando le paziente a incrementare il consumo di legumi, frutta e verdura. Attualmente il modello dietetico di riferimento, al fine di contrastare l’obesità (anche a livello di prevenzione), è quello della dieta mediterranea, la quale si basa sull’assunzione equilibrata e completa dei nutrienti fondamentali, contemplando carboidrati, proteine, grassi di origine vegetale, frutta e verdura nelle adeguate proporzioni. La dieta mediterranea deve considerarsi un valido supporto nel migliorare i livelli di specifici biomarker dell’obesità, agendo sui differenti fattori di rischio correlati alle complicanze dell’obesità, quali ad esempio insulino-resistenza, diabete mellito tipo 2, dislipidemia e ipertensione. Risultando dunque un buon modello alimentare proprio per la sua completezza e la salvaguardia del buono stato di salute anche e soprattutto per le donne sovrappeso e obese con problemi di fertilità e in cerca di una gravidanza.

D’altra parte, per incidere sullo stile di vita della paziente in sovrappeso od obesa, e ottenere una significativa riduzione del suo peso corporeo, è indispensabile associare a una corretta alimentazione l’esercizio fisico. L’attività fisica, infatti, oltre ad aumentare la spesa energetica, interviene sul miglioramento del metabolismo e della sensibilità dell’insulina, in quanto favorisce la perdita prevalente di massa grassa e, migliorando tutta una serie di parametri fisiologici, determina altresì un rilevante stato di benessere psico-sociale [54]. Per un adulto sarebbero consigliati almeno 30 minuti al giorno di esercizio fisico moderato, come parte integrante di un corretto stile di vita, ma c’è da aggiungere che i pazienti obesi spesso faticano ad aderire correttamente a tali indicazioni, partecipando in maniera discontinua ai programmi di attività fisica [55].

Essendo importante un programma di esercizio che preveda una sufficiente attività aerobica, si può consigliare un’attività fisica di gruppo, che è di facile attuazione e che soprattutto rappresenta una proposta concreta a fronte della consueta prescrizione generica di attività fisica: il Nordic Walking. Nordic Walking significa, com’è noto, “camminata nordica”, e consiste in una camminata con dei bastoncini particolari, utilizzati però ai fini della spinta e non come semplice appoggio. Uno studio apparso sull’International Journal of Sports Medicine ha evidenziato l’effetto positivo del Nordic Walking, rispetto al cammino normale, su un gruppo di 23 donne obese di mezza età, e ha concluso proponendolo come attività fisica ideale per questa categoria di pazienti. In particolare, i risultati ottenuti hanno dimostrato che 12 settimane di sessioni di Nordic Walking ripetute tre volte alla settimana, in assenza di dieta specifica, hanno apportato un miglioramento sia dei parametri antropometrici sia delle prestazioni cardiovascolari, comportando una significativa diminuzione del BMI e della percentuale di grasso corporeo. Inoltre, il Nordic Walking è risultato indicato come attività fisica capace di influenzare i fattori di rischio cardiovascolare implicati nelle sindromi metaboliche quali l’ipertensione, e per il problema dell’insulino-resistenza (tant’è vero che viene proposto come attività fisica di elezione per i pazienti diabetici).

Considerando anzitutto che nella scelta dell’attività fisica bisogna prenderne in considerazione le condizioni di praticabilità unitamente al divertimento che si ritrae dal suo esercizio, l’ampia fruibilità unita alla possibilità di coniugarlo con contesti naturali e paesaggistici di tutto relax rendono il Nordic Walking un’opzione del tutto adeguata in pazienti che potrebbero manifestare limitazioni fisiche e una qualche resistenza psicologica all’attività sportiva, specie nel caso di sport “di terra” (come la corsa). Le caratteristiche biomeccaniche del Nordic Walking lo rendono del resto adatto alla quasi totalità delle persone, anche a quelle con scarsa dimestichezza con l’attività “motoria”, permettendo in molti casi di rimediare a eventuali problemi di deambulazione grazie all’appoggio funzionale dei bastoncini. Si consideri inoltre che l’attrezzatura prevista per questo sport è poco costosa e che esso può venire praticato dovunque, da soli o in compagnia, anche se si svolge preferenzialmente in gruppo, ciò che rafforza la compliance nell’attività [56].

Più in generale, il Nordic Walking, favorendo il contatto con la natura, visto che si pratica all’aperto in qualsiasi tipo di terreno, stimola l’eliminazione degli ormoni originati dallo stress e migliora il tono dell’umore, contribuendo così all’abbattimento dei limiti psicologici che costituiscono spesso un freno nei soggetti obesi, accrescendone l’autostima e la fiducia in se stessi.

Il Nordic Walking determina un calo ponderale tanto maggiore quanto maggiori sono le masse muscolari coinvolte, giacché aumenta il coinvolgimento attivo di muscoli normalmente ausiliari del cammino, arrivando a oltre l’85% del totale motorio disponibile (oltre 600). A parità di ritmo, questo sport aumenta poi il massimo consumo di ossigeno (VO2 max) di oltre il 40% e la frequenza cardiaca di 7-10 unità permettendo un esercizio fisico aerobico di intensità e qualità ottimali per l’utilizzo energetico degli acidi grassi [57].

Terapia chirurgica

Sempre al fine di migliorare la fertilità delle donne in sovrappeso od obese, va considerata, in alternativa alla strategia basata sulla reimpostazione dello stile di vita (certo impegnativa a tutto raggio, e comunque meglio apprezzabile nel medio-lungo periodo), la terapia chirurgica. Qui, però, a fronte dell’immediatezza del risultato sta una invasività che dovrebbe venire attentamente soppesata caso per caso, ancor più ai fini di una gravidanza, essendovi recenti studi che evidenziano una certa problematicità di questa scelta di riduzione del peso corporeo sulla fertilità e sugli esiti ostetrici in tal senso. Invero, benché le attuali linee guida propongano la chirurgia bariatrica in donne con BMI ≥40 kg/m2 o BMI >35 kg/m2 in presenza di comorbilità associate, e in ogni caso per pazienti con BMI ≥50 kg/m2 [58], viste anche le possibili gravi complicanze post-operatorie non si è ancora concordi nel considerare un intervento dalle caratteristiche così invasive in pazienti che cercano una gravidanza.

In linea di massima, le alterazioni legate alla funzione riproduttiva tendono a migliorare dopo l’intervento, potendosi avere miglioramento del ciclo mestruale [59], e anche esito positivo nella ricerca di gravidanza e nell’incidenza delle complicanze ostetriche materno-fetali. I tassi di gravidanze e di complicanze ostetriche dopo la terapia chirurgica dell’obesità sono infatti risultati sovrapponibili a quelli della popolazione generale [60], così come le riduzioni delle complicanze ostetriche (quali diabete gestazionale, macrosomia, disordini ipertensivi), per quanto vadano comunque tenute presenti.

Se si ricorre alla terapia chirurgica, considerato che tali interventi danno una rapida perdita di peso soprattutto nel primo anno, è bene cercare con maggiore determinazione la gravidanza proprio in questo periodo [61], sempre peraltro tenendo presente i rischi dovuti alla rapidità del dimagrimento, che determina un periodo di instabilità nutrizionale e metabolica [60,62].

Vale quindi ribadire con forza la necessità, per le donne divenute gravide dopo essersi sottoposte a chirurgia bariatrica, di essere seguite attentamente da personale specializzato, onde individuare una adeguata supplementazione che eviti loro di incorrere in carenze nutrizionali importanti. Si possono determinare, infatti, deficienze nutritive, e in particolare carenza di ferro, vitamina A, vitamina B12, vitamina K, folati e calcio: carenze che possono causare, se non adeguatamente compensate, complicanze come l’anemia a donne patologicamente obese, e, nel caso di gestazione, anche complicanze fetali (anomalie congenite, ritardo di crescita intrauterina) [63].

Consigli

Da quanto sopra esposto si possono ricavare alcuni consigli intesi a gestire la condizione di sovrappeso od obesità in donne che cercano una gravidanza, e che rischiano – per tale loro condizione – di andare incontro a complicanze ginecologiche (come disfunzioni mestruali e infertilità anovulatoria) e anche ostetriche e neonatali.

Per prima cosa, sembra bene affidarsi a un counseling pregravidico, che miri ad assicurarsi la compliance della paziente con BMI elevato nella ricerca di una strategia terapeutica atta a scongiurare le suddette complicanze specifiche alla finalità procreativa, oltre che quelle più generali, di natura metabolica e cardiovascolare.

In effetti, un BMI elevato, che costituisce già di per se stesso un indice della massima importanza dello stato di salute generale della paziente, non sembra ancora preso in adeguata considerazione per valutare la possibile risposta a eventuali cure per la fertilità, laddove la sua riduzione nei limiti di norma consentirebbe di incrementare la fertilità, riducendo gli scompensi del ciclo, e aumentando in definitiva il tasso di gravidanza. Perciò si è propensi a consigliare di rinviare ogni trattamento finalizzato al ripristino della fertilità almeno fintantoché la donna non raggiunga un BMI <35 kg/m2 (preferibilmente, nelle donne sotto i 37 anni con FSH normale, un BMI ≤30 kg/m2).

In breve, sulla base dei più recenti studi, si deve ritenere che dal calo ponderale tragga beneficio la stessa fertilità della donna, tanto in cicli spontanei che in risposta a trattamenti contro l’infertilità.

Nel perseguire tale obiettivo, un ruolo fondamentale va in primo luogo riconosciuto alla dieta, la quale, riducendo adeguatamente l’apporto calorico, pone le condizioni indispensabili a correggere, con le alterazioni metaboliche, tutte le complicanze cliniche generali dell’obesità, ivi compresi i problemi di infertilità. Deve ovviamente trattarsi di una dieta varia e bilanciata, che includa tutti i macronutrienti e micronutrienti la cui assunzione è indispensabile al nostro organismo, curando tra l’altro adeguate supplementazioni di micronutrienti (vitamine, minerali), trattandosi di pazienti con eccesso di peso che mirano a una gravidanza.

Tuttavia, l’efficacia di una dieta che introduca un regime alimentare ipo-calorico di per sé corretto deve integrarsi in uno stile di vita che, oltre a reimpostare le abitudini alimentari che dovranno supportare la dieta, dovrà lasciare adeguato spazio all’esercizio fisico. A tal fine, una soluzione concreta per un esercizio fisico mirato, che sia al contempo semplice e alla portata di tutti (sia per la versatilità sia per la facile organizzazione e i bassi costi) potrebbe essere costituita dal Nordic Walking, il quale aumenta sia il benessere fisico sia quello psichico, fattore tutt’altro che trascurabile per la buona riuscita degli interventi di prevenzione primaria.

Se la strategia sopra considerata rappresenta la prima linea nel trattamento della paziente infertile con obesità o sovrappeso, qualora gli interventi sullo stile di vita della paziente non siano sufficienti si può optare per una terapia medica di rincalzo.

A questo proposito, va senz’altro evidenziato che la scarsità dei dati di efficacia e sicurezza sui farmaci anti-obesità ne sconsiglia – o quantomeno impone di limitarne – l’impiego in pazienti che cerchino una gravidanza.

Piuttosto, parrebbe allora opportuno prendere in considerazione, in pazienti con BMI >40 kg/m2, la chirurgia bariatrica, valido rimedio nella riduzione della morbilità correlata a obesità, per quanto le caratteristiche della paziente e, corrispondentemente, della tipologia di intervento prescelta, possano imporre significative supplementazioni nutrizionali, e comunque un attento e costante monitoraggio specialistico.

Conclusioni

Lo stato dell’arte evidenzia gli effetti negativi dell’obesità sia sulla fertilità naturale sia sugli esiti degli interventi in fecondazione assistita.

L’obesità è pertanto in grado non solo di ridurre i cicli ovulatori naturali, ma anche di interferire con quelli in riproduzione assistita. Per le donne in sovrappeso vari studi riportano poi i seguenti effetti negativi: necessità di più cicli di stimolazione ovarica e/o di aumentare le dosi di gonadotropine, aumentata incidenza di asincronia dei follicoli, scarsa qualità degli embrioni, aumentato tasso di aborti e di cancellazione.

Le linee guida internazionali raccomandano di distogliere le pazienti sovrappeso od obese dall’intraprendere una gravidanza o dall’iniziare trattamenti per la fertilità senza aver ottenuto prima una congrua perdita di peso. Infatti, l’obesità determina un rischio elevato di esiti riproduttivi sfavorevoli in corso di induzione dell’ovulazione e di tecniche di riproduzione assistita. Inoltre, anche per una donna sovrappeso od obesa che ottiene la gravidanza, spontaneamente o dopo trattamenti specifici, il rischio di complicanze materno-fetali e di aborto risulta elevato.

Per le anzidette ragioni, in caso di sovrappeso od obesità in donne che cerchino una gravidanza, risulta dunque fondamentale intervenire innanzitutto con una strategia di prevenzione primaria che agisca sul loro stile di vita: una corretta alimentazione abbinata a un’idonea attività fisica e a una fisiologica perdita di peso dovrebbe accompagnarsi con un generico miglioramento del loro stato di salute psico-fisico.

In generale, nonostante risultino attualmente praticabili varie strategie di intervento finalizzato alla riduzione del peso corporeo, l’obiettivo si presenta come di non facile conseguimento, se non altro per la scarsa “presa” sulle pazienti, che con molta difficoltà sviluppano un’autentica motivazione al calo ponderale, e che comunque, anche in tal caso, stentano poi a mantenere nel tempo gli stessi risultati di peso eventualmente acquisiti.

Con tutto ciò, peraltro, va opportunamente messo in rilievo che la popolazione rappresentata da donne in sovrappeso od obese affette da disturbi della fertilità risulta invece particolarmente motivata, sicché si rende opportuno sfruttare tale iniziale disposizione d’animo, sostenendo una paziente che punti alla maternità nel percorso terapeutico che si rende per lei strategicamente preferibile.

Naturalmente la ponderazione del caso può suggerire di discostarsi da quanto sopra, come tipicamente accade per la donna che richiede trattamenti di ripristino della fertilità quando ha già raggiunto una certa età (attorno ai 40 anni): in questi casi, attendere il tempo necessario a ridurre il peso può forse sortire un esito più negativo, ai fini della fecondazione, che non il fattore obesità [64].

Nondimeno tali ultime considerazioni dovrebbero indurre a radicalizzare più che a relativizzare le indicazioni qui riportate, dal momento che evidenziano come sia sempre più importante lavorare a livello preventivo durante il periodo pre-concezionale, già nelle adolescenti e nelle giovani donne: costoro andrebbero convenientemente informate e sensibilizzate sui rischi che – sia per la madre sia per il nascituro – l’obesità comporta al concepimento e in gravidanza, così da intraprendere precocemente strategie volte a modificare il proprio stile di vita.

Cristina Fiore – Biologa Nutrizionista, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, U.O. Endocrinologia-Università di Padova

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