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La spermatogenesi in vitro e il suo potenziale clinico nei giovani pazienti oncologici sottoposti a trattamenti gonadotossici

Parere degli esperti|timepubblicato il
La spermatogenesi in vitro e il suo potenziale clinico nei giovani pazienti oncologici sottoposti a trattamenti gonadotossici

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L'incidenza del numero di diagnosi di cancro in bambini e adolescenti è in continua crescita. Il razionale dell’utilizzo dei chemioterapici nella cura dei tumori è la loro capacità di indurre danno nelle cellule in attiva replicazione, ma purtroppo tali farmaci danneggiano anche le altre cellule dell’organismo dotate di elevato rinnovamento come le cellule gonadiche. Poiché, a eccezione di alcuni tumori più aggressivi tra cui il mesotelioma, il tumore pancreatico, al fegato e al cervello, i pazienti di età compresa tra i 15 e i 99 anni con una diagnosi di cancro hanno un tasso medio di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi del 63%, non sorprende che sempre più attenzione sia rivolta alla loro qualità di vita dopo la guarigione [1]. È quindi importante che i pazienti con diagnosi di tumore in età riproduttiva vengano adeguatamente informati del rischio di riduzione della fertilità in seguito ai trattamenti antitumorali e, al tempo stesso, delle strategie attualmente disponibili per ridurre tale rischio. Come stabilito dalle linee guida dell’ASCO e dell’ASRM, il counselling riproduttivo ai giovani pazienti oncologici andrebbe proposto subito dopo la diagnosi e la successiva stadiazione della malattia oncologica, così da avere il tempo necessario per condividere le migliori strategie di preservazione della fertilità, che variano a seconda della prognosi oncologica e riproduttiva. A differenza di quanto succede nella donna, nell’uomo il ricorso a queste tecniche, se adeguatamente programmato, non comporta un ritardo nell’inizio del trattamento antitumorale.

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Dai dati a oggi disponibili, la crioconservazione degli spermatozoi da eiaculato rappresenta la strategia di prima scelta per la preservazione della fertilità nei giovani pazienti che devono sottoporsi a trattamenti antitumorali. Come procedura alternativa è possibile anche la crioconservazione di spermatozoi ottenuti tramite l'aspirazione o l'estrazione testicolare, ma questi metodi non possono essere certamente adottati in pazienti prepuberi. Inoltre, al contrario della donna, nell’uomo la protezione gonadica attraverso la somministrazione di analoghi dell'LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone, ormone stimolante il rilascio dell’ormone luteinizzante) o antagonisti non risulta efficace. Altre tecniche possibili, attualmente ancora in fase di sperimentazione, sono la criopreservazione di tessuto testicolare o degli spermatogoni (cellule germinali maschili immature localizzate nei tubuli seminiferi dei testicoli e dalle quali attraverso la spermatogenesi, processo maturativo, derivano gli spermatozoi) con successivo reimpianto dopo i trattamenti antitumorali. Oppure, ancora, lo xenotrapianto testicolare umano, per facilitare la spermatogenesi, in topi SCID (Severe Combined Immunodeficiency, immunodeficienza grave combinata) utilizzati poiché possono ricevere differenti innesti tissutali senza mostrare alcun rigetto in quanto aventi un sistema immunitario inibito caratterizzato da un ridotto numero di cellule T [2].

La spermatogenesi in vitro dal tessuto testicolare è sicuramente un tema promettente per la ricerca e potrebbe rappresentare un’importante alternativa nel trattamento della sterilità maschile e non solo per preservare la fertilità nei pazienti sottoposti a chemioterapia. È ben noto che, in tutte le specie, l'inizio e la continuazione della spermatogenesi richiede un'organizzazione ben coordinata, temporale e spaziale, della proliferazione e differenziazione cellulare che si basa su diversi meccanismi di segnalazione ancora in gran parte sconosciuti forniti dall'ambiente testicolare ed estremamente difficili da riprodurre in vitro [3]. Durante gli ultimi tre decenni, si è passati dalla sola conservazione della struttura anatomica del testicolo in coltura a ottenere la completa divisione meiotica delle cellule germinali sia di topo, mostrando la capacità di ottenere una gravidanza da IVF (In Vitro Fertilisation, IVF) ) [4], sia di uomo da tessuto testicolare fresco o congelato [5].

Attualmente, se pur ancora un'alternativa sperimentale, è sempre più proposta ed eticamente accettata la crioconservazione del tessuto testicolare pre-puberale che contiene cellule staminali spermatogoniali (Spermatogonial Stem Cells, SSCs) che possiedono capacità di auto-rinnovamento e differenziazione e che, dopo essere state espanse in coltura, possono essere re-impiantate nel paziente assicurando la spermatogenesi per tutta la vita adulta [6]. Sebbene siano stati ottenuti risultati incoraggianti negli animali e in studi preclinici, le prospettive cliniche sono ancora limitate da alcuni aspetti tecnici e di sicurezza, come il rischio di contaminazione da cellule tumorali di cellule destinate al trapianto e la stabilità genetica ed epigenetica delle SCCs tenute in coltura prima del reimpianto. A oggi, infatti, l’obiettivo primario è quello di valutare la qualità dei gameti prodotti ex vivo dimostrando la loro normale funzionalità e capacità di produrre prole sana in quanto il processo che porta in vitro alla loro formazione potrebbe causare anomalie cromosomiche o altri gravi difetti genetici [7].

Dott.ssa Loredana Bergandi - Biologa, PhD ; Fisiopatologia della riproduzione e PMA, Responsabile Prof. A. Revelli, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino, Presidio Sant'Anna, Torino

Bibliografia

  1. Cancer survival rates; 2018. www.nuffieldtrust.org.uk/resource/cancer-survival-rates (accessed 20 March 2019).
  2. AIOM. Linee guida. Preservazione della fertilità nei pazienti oncologici 2018
  3. Rombaut C, Mertes H, Heindryckx B, Goossens E. Human in vitro spermatogenesis from pluripotent stem cells: in need of a stepwise differentiation protocol? Mol Hum Reprod 2018;24:47-54.
  4. Galdon G, Atala A, Sadri-Ardekani H. In vitro spermatogenesis: how far from clinical application? Curr Urol Rep 2016;17:49.
  5. Perrard M-H, Sereni N, Schluth-Bolard C, et al. Complete human and rat ex vivo spermatogenesis from fresh or frozen testicular tissue. Biol Reprod 2016;95:89.
  6. Kanbar M, de Michele F, Wyns C. Cryostorage of testicular tissue and retransplantation of spermatogonial stem cells in the infertile male. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2019;33(1):103-115.
  7. Hermann BP, Sukhwani M, Winkler F, et al. Spermatogonial stem cell transplantation into rhesus testes regenerates spermatogenesis producing functional sperm. Cell Stem Cell 2012;11:715-26.