La sindrome da iperstimolazione ovarica oggi è ancora da considerarsi una grave complicanza dei cicli di stimolazione?

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La sindrome da iperstimolazione ovarica oggi è ancora da considerarsi una grave complicanza dei cicli di stimolazione?

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La sindrome da iperstimolazione ovarica (SIO) è una complicanza iatrogena (dovuta alla somministrazione di farmaci induttori dell’ovulazione) che si manifesta in fase luteale o all’inizio di una gravidanza. È una risposta eccessiva alla terapia d’induzione dell’ovulazione a seguito della somministrazione di gonadotropine esogene per le tecniche di riproduzione assistita (induzione dell’ovulazione nelle pazienti anovulatorie o nel contesto di procedure di inseminazione intrauterina o di fecondazione in vitro) [1,2]. È caratterizzata da un ampio spettro di manifestazioni cliniche che vanno dalle forme lievi a quelle gravi, caratterizzate queste ultime da un aumento rilevante del numero dei follicoli, del volume delle ovaie, associato a un rapido passaggio di liquidi dal compartimento intravascolare a quello extravascolare (terzo spazio) con formazione di liquido libero in cavità peritoneale (ascite) e conseguente deplezione del volume intravascolare ed emoconcentrazione. La sindrome è scatenata dalla somministrazione di gonadotropina corionica (hCG), necessaria per la maturazione finale degli ovociti, 36 ore prima del prelievo ovocitario; in assenza di somministrazione della gonadotropina corionica la sindrome è estremamente rara. Esistono una forma precoce che si manifesta entro 10 giorni dalla somministrazione della gonadotropina corionica (esogena) e una forma tardiva che si manifesta dopo 10 giorni circa dalla somministrazione e coincide con l’instaurarsi della gravidanza sostenuta dalla gonadotropina corionica endogena prodotta dalla placenta [3-5]. In taluni casi la forma precoce è seguita dalla forma tardiva qualora s’instauri una gravidanza e questo può far perdurare la sintomatologia e acuirne la gravità fino al 3° mese di gravidanza.

Dati precisi sulla reale incidenza non sono noti a causa della mancanza di una registrazione sistematica. L’iperstimolazione ovarica lieve si verifica probabilmente nell’8-23% dei cicli stimolati, la forma moderata in <1-7% e forme gravi in circa lo 0,5% di cicli stimolati [6-8]. Mentre la forma più lieve è più comune, soprattutto fra le pazienti che vengono sottoposte a stimolazione con gonadotropine per le tecniche di riproduzione assistita, la forma grave è vista dai singoli ginecologi come una complicanza relativamente rara. Tuttavia, il numero annuo totale nel mondo è stimato in migliaia di casi e la sua incidenza è quasi sicuramente aumentata nel corso degli anni [9]; tutto questo comporta che la sindrome da iperstimolazione di grado severo potrebbe essere sottostimata rispetto alla sua reale incidenza. La sottostima della sindrome è legata al fatto che in molti Paesi mancano i registri nazionali per la procreazione medicalmente assistita, l’invio dei dati spesso è su base volontaria e non in forma obbligatoria, spesso le complicanze non vengono riportate a fronte dei successi, la classificazione della sindrome non è univoca tra i vari Centri, e tutto questo comporta la difficoltà a codificarne la reale incidenza.

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Diverse classificazioni si sono succedute nel tempo [1,10,11] ed è necessario sottolineare che tutte concordano nel ritenere che le forme lievi e moderate vengano trattate a domicilio mentre le forme severe abbiano la necessità di essere ospedalizzate, e che nei casi più gravi – le cosiddette forme critiche – sia necessario il ricovero nei reparti di terapia intensiva. L’ospedalizzazione s’impone pertanto nelle forme gravi quando la paziente si rivolge al medico riportando difficoltà a urinare senso di tensione e gonfiore addominale associato a dolore, nausea, vomito, un aumento ponderale maggiore di un chilogrammo al giorno e in taluni casi, sebbene pochi, difficoltà respiratoria. Questo quadro sintomatologico, dovuto alla contrazione della diuresi delle 24 ore con associato un aumento dell’ematocrito maggiore del 45%, è il segno inconfutabile che indica un passaggio dei liquidi dal compartimento intravascolare a quello extravascolare. All’esame ecografico si evidenzierà la presenza di liquido libero in cavità addominale e un aumento considerevole delle dimensioni di entrambe le ovaie. È questa la forma severa della sindrome da iperstimolazione ovarica che ci deve preoccupare, che necessita l’ospedalizzazione della paziente e infine che dobbiamo prevenire.

Prevenzione

Quali sono le pazienti che corrono maggiormente il rischio di andare incontro a una sindrome da iperstimolazione ovarica nel corso di una procedura di fecondazione assistita? È possibile dividerle in due categorie. La prima è formata da pazienti che presentano fattori di rischio definiti costituzionali o primari, come pazienti affette da policistosi ovarica, magre, in giovane età, pazienti che presentano cicli mestruali lunghi (oltre i 35 giorni) o altamente irregolari, e che presentano parametri di riserva ovarica quali ormone anti-mulleriano con valori superiori 3,5 ng/ml e con una conta dei follicoli antrali maggiore a 24 riscontrata all’esame ecografico. La seconda categoria di pazienti definite a rischio secondario è costituita da donne che durante un ciclo di stimolazione presentano un numero di follicoli maggiore a 24 riscontrato in entrambe le ovaie durante il monitoraggio ecografico del ciclo stesso, che al prelievo ovocitario hanno un recupero di 24 o più ovociti e che presentano un estradiolo maggiore di 4000 pg/ml al giorno della somministrazione della gonadotropina corionica, ossia i fattori di rischio si esacerbano durante un ciclo di stimolazione [2]. Sicuramente queste due categorie di pazienti a rischio primario o secondario di fatto sono quasi sempre collegate, salvo in alcuni casi in cui, non essendo presenti i fattori di rischio primario, in corso di stimolazione compaiono i fattori di rischio secondario.

Diverse le strategie che si sono sviluppate e susseguite nel tempo per la prevenzione della sindrome, ma sempre con risultati scarsamente soddisfacenti. L’unica strategia efficace era nel non somministrare la gonadotropina corionica per la maturazione finale degli ovociti, ma questo significava sospendere il ciclo di stimolazione onde evitare l’instaurarsi di una sindrome da iperstimolazione precoce, oppure crioconservare tutti gli embrioni, pertanto non eseguire il loro trasferimento in utero per evitare l’insorgenza di una forma tardiva, ma che in questo caso non metteva al riparo dall’insorgenza di una forma precoce dal momento che la gonadotropina corionica era stata somministrata nelle 36 ore antecedenti il prelievo ovocitario [12,13]. Una svolta importante nella prevenzione della sindrome si è avuta nel 2007 quando Griesinger e collaboratori [14] propongono una verifica di un concetto teorico basato sulla sostituzione della gonadotropina corionica (hCG) con un agonista del GnRH (farmaco anch’esso in grado di innescare un picco di ormone luteinizzante [LH]) per indurre la maturazione finale degli ovociti con successivo congelamento mediante vitrificazione di tutti gli embrioni formati e trasferimento di questi ultimi in cicli successivi mediante una preparazione endometriale con una terapia di estrogeni e progestinici. Sono state arruolate 20 pazienti considerate ad alto rischio primario o secondario (≥20 follicoli ≥10 mm, oppure E2 ≥ 000 pg/ml o pazienti in cui i cicli precedenti erano stati cancellati per rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica). I risultati ottenuti da questo studio riportavano un tasso di gravidanze del 31,6% e nessun caso di sindrome da iperstimolazione ovarica si era verificato. Da qui si arriva, dopo la pubblicazione di ulteriori studi, al 2011 quando il gruppo belga di Devroey e collaboratori propone “una clinica libera dalla sindrome da stimolazione ovarica” attraverso il nuovo concetto di “segmentazione dei cicli” [15]. La segmentazione del trattamento consiste nel suddividere, nelle pazienti a rischio, un normale ciclo di fecondazione in vitro in 3 fasi distinte; la prima fase consiste nell’eseguire una stimolazione associata alla somministrazione di antagonisti del GnRH per la prevenzione del picco dell’LH e all’utilizzo di agonisti del GnRH per indurre la maturazione finale dell’ovocita; la seconda fase consiste nel congelare tutti gli ovociti e/o embrioni, e infine la terza fase consiste nel trasferire gli embrioni scongelati in un ciclo naturale o preparato ormonalmente con terapia sequenziale di estro-progestinici. Il razionale che sta alla base della segmentazione dei cicli è che con la fase 1 di fatto si elimina quasi totalmente la possibilità d’insorgenza di una sindrome da iperstimolazione ovarica precoce in quanto non si ha la somministrazione della gonadotropina corionica esogena, con la fase 2 si elimina completamente la possibilità d’insorgenza di una sindrome da iperstimolazione ovarica tardiva in quanto non avviene la produzione di gonadotropina corionica endogena dovuta all’instaurarsi di una gravidanza. È l’introduzione dei GnRH antagonisti nel 2000 che ci ha permesso di utilizzare gli agonisti del GnRH per la maturazione finale degli ovociti, cosa che nel passato non era possibile in quanto gli antagonisti erano ancora in fase di studio e non ancora disponibili per l’impiego clinico nei protocolli di stimolazione.

Oggi la visione di Devroey e collaboratori di rendere libera la clinica dalla sindrome da iperstimolazione ovarica, soprattutto nella sua forma severa, mediante la segmentazione dei cicli non si è verificata completamente anche se si è drasticamente ridotta la sua incidenza, in quanto sono stati riportati 8 casi al mondo nella letteratura scientifica recente [16-19] di sindrome da iperstimolazione ovarica precoce di grado severo in pazienti che utilizzavano il protocollo di segmentazione del ciclo di stimolazione. D’altronde in letteratura vengono riportati anche casi sporadici e casi familiari di sindrome da iperstimolazione in pazienti in cui la gravidanza è insorta spontaneamente [20-22]. Studi genetici aventi per oggetto le mutazioni recettoriali come le varianti alleliche per il recettore dell’FSH, i recettori per gli estrogeni, geni dell’aromatasi, le varianti del recettore VEGF le varianti alleliche per il recettore dell’LH/hCG non sono ancora in grado di fornire risposte definitive riguardo la possibile eziopatogenesi dell’insorgenza di questa sindrome in questa tipologia di pazienti [20,23].

Conclusioni

La complicazione maggiore osservata oggi nell’ambito delle tecnologie di riproduzione assistita è il verificarsi di una sindrome da iperstimolazione ovarica, soprattutto nella sua forma grave che rappresenta una condizione clinica potenzialmente pericolosa per la vita. Negli anni 2003-2005 su 12 decessi avvenuti in pazienti sottoposte a procedure di procreazione medicalmente assistita, 4 erano dovuti a sindrome da iperstimolazione [24]. Attualmente, nei protocolli per l’induzione della crescita follicolare multipla in pazienti con fattori di rischio primari e secondari per sindrome da iperstimolazione ovarica è imperativo: 1) utilizzare dosaggi bassi e personalizzati di gonadotropine in funzione delle caratteristiche costituzionali della paziente; 2) utilizzare per la desensibilizzazione gli antagonisti del GnRH, per i quali è stata ampiamente dimostrata in letteratura la capacità di ridurre la durata del trattamento e ridurre significativamente l’incidenza della sindrome da iperstimolazione, presentando lo stesso tasso di gravidanze e di bambini nati e meno effetti collaterali rispetto agli agonisti [25-27]. Inoltre gli antagonisti permettono di utilizzare, per la maturazione finale dell’ovocita, gli agonisti del GnRH che sono un’evidenza clinica confermata nella prevenzione della sindrome da iperstimolazione ovarica e ad oggi sono da considerarsi il gold standard [28-30] per la sua prevenzione anche se il rischio d’insorgenza di una sindrome precoce non è proprio del tutto scongiurato; 3) il “freeze all” o congelamento di tutti gli ovociti o embrioni oggi garantisce la completa eliminazione della sindrome da iperstimolazione ovarica a insorgenza tardiva e con l’attuale tecnologia di crioconservazione degli embrioni la vitrificazione permette di ottenere tassi di successo in termini di nati vivi del tutto simili [31] a quelli ottenuti con il trasferimento di embrioni a fresco.

Oltre alle pazienti a rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica, l’utilizzo dell’agonista del GnRH nella maturazione finale dell’ovocita oggi s’impone anche nei programmi di ovodonazione e nei programmi di preservazione della fertilità nelle pazienti oncologiche per le ragioni soprariportate. La prevenzione rimane, a tutt’oggi, il migliore presidio terapeutico e pertanto è imperativo che le gonadotropine esogene siano somministrate con cautela e sotto il controllo di specialisti competenti. Oggi possiamo affermare con certezza che in tutte le pazienti a rischio primario o secondario per sindrome da iperstimolazione ovarica, la segmentazione dei cicli terapeutici ha praticamente azzerato, salvo qualche raro caso, l’insorgenza della sindrome stessa. Abbiamo praticamente azzerato questo rischio legato ai protocolli di stimolazione, ora resta da attuare l’azzeramento di un’altra grave complicanza delle procedure di fecondazione in vitro legata al trasferimento degli embrioni: le gravidanze multiple.

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