Sincronizzazione follicolare nell’ambito di protocolli per PMA

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Sincronizzazione follicolare nell'ambito di protocolli per PMA

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La scelta del protocollo di stimolazione nell’ambito di cicli di procreazione medicalmente assistita (PMA) costituisce il momento più importante per l’ottimizzazione e la riuscita di un ciclo di stimolazione ovarica nell’ambito di una tecnica di riproduzione assistita.

Bisogna considerare l’età della paziente, la sua riserva ovarica, il rischio di iperstimolazione ovarica, i precedenti protocolli di stimolazione e poi l’esperienza dell’operatore nella corretta scelta della dose della gonadotropina da utilizzare, ma soprattutto del tipo di protocollo.

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In passato si utilizzavano prevalentemente protocolli lunghi con utilizzo di analoghi agonisti del GnRh con la creazione di una menopausa transitoria, e ciò evitava la presenza di una dissincronia follicolare all’inizio della stimolazione con gonadotropine ipofisarie.

Il crescente utilizzo dei protocolli con analogo antagonista del GnRh nelle pazienti infertili per induzione nei cicli di PMA ha avuto da un lato il merito di ridurre il tempo di stimolazione ovarica e quello di evitare un’eccessiva soppressione ovarica in pazienti poor-responder, ma dall’altro ha aumentato il rischio della comparsa di cisti follicolari e un aumento del numero dei cicli annullati per ovulazioni premature.

Le pazienti con cicli irregolari hanno spesso uno o due follicoli >8/10 mm già presenti nelle prime fasi del ciclo e ciò determinerà una crescita irregolare di tutti i follicoli stimolati, oltre alla necessità di dover iniziare precocemente la somministrazione dell’antagonista del GnRh (di solito iniziato allorché almeno un follicolo avrà un diametro di 13 mm).

Pertanto, tutte le strategie atte a coordinare la crescita dei follicoli antrali può essere utile nella gestione di tali protocolli.

Obiettivo

L’obiettivo è sincronizzare la coorte follicolare all’inizio del ciclo di stimolazione per tecniche di PMA. Sappiamo che la coorte dei follicoli antrali evidenziata all’inizio di ogni ciclo è costituita dal pool dei follicoli (4/6 mm) reclutabili e sensibili all’azione dell’FSH nelle stimolazioni ovariche.

Sebbene esistano complessi meccanismi per la selezione di ciascun follicolo inerenti la loro sensibilità all’azione dell’FSH, e la loro competenza [1], la crescita asincronica miltifollicolare durante cicli stimolati per PMA può essere una diretta conseguenza della differente taglia dei follicoli antrali durante la fase follicolare precoce.

Abbiamo pertanto analizzato due articoli redatti dal Prof. R. Fanchin che hanno lo scopo di ottenere l’obiettivo di sincronizzazione dei follicoli antrali.

Il primo, denominato “protocollo FSH sincronizzato” [2], prevede l’utilizzo di estrogeni a partire dal giorno 21 del ciclo precedente la stimolazione fino al giorno 1 del ciclo successivo e ha lo scopo di indurre una soppressione fisiologica dell’FSH (indotto dagli estrogeni) impedendo in tal modo la precoce selezione follicolare. Ciò quindi, grazie alla mancata selezione follicolare in fase luteale tardiva, permetterà l’inizio della stimolazione ovarica a partire dal giorno 2 del ciclo successivo, con un pool di follicoli uniformi evitando quindi la precoce somministrazione dell’analogo antagonista e il rischio di trovarsi con follicoli non uniformi e quindi non maturi.

Il secondo [3] prevede l’utilizzo di una fiala di antagonista del GnRh il 2 giorno di un ciclo di stimolazione per ciclo di PMA. L’effetto sopprimente su LH (effetto luteolitico) determinerà la lisi del corpo luteo e una soppressione della produzione del progesterone residuale. Il ciclo successivo potrà iniziare pertanto con dei livelli azzerati o quasi di progesterone che quindi non potranno inficiare la qualità dell’endometrio.

Conclusioni

Un trattamento di estradiolo durante la fase luteale agisce sulla selezione follicolare nel ciclo successivo. Infatti, la graduale elevazione dell’FSH nella fase luteale determina una selezione follicolare ancor prima di quella prevista all’inizio della fase follicolare precoce.

Fanchin dimostra nel primo lavoro che l’azione soppressiva degli estrogeni sulla risalita dell’FSH attenua la diseguaglianza dei follicoli precoci antrali all’inizio del ciclo. Questo spiega in parte i cattivi risultati dei protocolli con l’uso di antagonisti di GnRh rispetto a quelli con agonisti [4]. Infatti la presenza di follicoli di diversa taglia all’inizio di stimolazioni con antagonisti rispetto a quelli ottenuti nei protocolli con agonisti determinerà un utilizzo non ottimale degli antagonisti stessi e quindi un minor numero di follicoli maturi e ovociti competenti alla fine di stimolazioni ovariche.  

L’utilizzo di una delle strategie terapeutiche permetterà quindi da un lato di avere a fine stimolazione una coorte follicolare omogenea e quindi un maggior numero di ovociti maturi il giorno del pick up e dall’altro di posticipare il più possibile l’inizio dell’antagonista del GnRh (di solito utilizzato a partire dalla presenza di almeno un follicolo di 13 mm).

I dati discussi inoltre si propongono come alternativa all’uso dei contraccettivi orali nella sincronizzazione di protocolli in pazienti in trattamento per PMA [5].

Infatti, mentre ancora oggi si discute sul momento corretto (dopo la sospensione dei contraccettivi – forse 2-3 giorni dopo) per iniziare la stimolazione con gonadotropine [5], è invece ben definito l’inizio della somministrazione delle gonadotropine già il giorno dopo della sospensione dell’estradiolo.

La seconda strategia con l’utilizzo di una o più fiale di antagonista del GnRh all’inizio del ciclo follicolare riesce elegantemente e semplicemente ad annullare (grazie all’azione luteolitica degli stessi) e a eliminare secrezioni residuali di progesterone all’inizio del ciclo e a ridurne l’effetto negativo sull’endometrio e sulla selezione follicolare.

Bibliografia

  1. Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses. Endocr Rev 1996;17:121-55.
  2. Fanchin R, Salomon L, Castelo-Branco A, et al. Luteal estradiol pretreatment coordinates follicular growth during controlled ovarian hperstimulation with gnrh antagonists. Hum Reprod 2003;18(12):2698-703.
  3. Fanchin R, et al. Coordination of antral follicle growth. Basis for innovative concepts of controlled ovarian hyperstimulation. Semin Reprod Med 2005;23(4):354-62.
  4. Al-Inany H, Aboulghar M. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD001750.
  5. Gonen Y, Jacobson W, Capser RF. Gonadotrophin suppression with oral contraceptives before in vitro fertilisation. Fertil Steril 1990;53:282-7.
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