Significato clinico della risalita del progesterone in cicli di PMA

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Significato clinico della risalita del progesterone in cicli di PMA

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Che cos’è il progesterone? Basta prestare attenzione alla parola per scoprire di cosa si tratta e quali sono le sue funzioni. Pro-gesterone: l’ormone che favorisce la gestazione.

Il progesterone è imprescindibile in una gravidanza. Gli effetti sono molteplici e vari. È una sostanza naturale che viene segregata nell’ovulo dopo l’ovulazione e durante la seconda metà del ciclo mestruale. Il progesterone rende ricettivo l’utero materno; se la produzione di progesterone è insufficiente l’embrione non si annida o vi è un rischio elevato di aborto. Rilassa anche la muscolatura uterina favorendo l’inizio della gravidanza.

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Durante un ciclo di riproduzione assistita il dosaggio del progesterone durante le varie fasi del ciclo di stimolazione dell’ovulazione risulta imprescindibile insieme al dosaggio dell’estradiolo e al monitoraggio ecografico follicolare.

La determinazione del progesterone può essere eseguita in diversi momenti nei cicli di riproduzione assistita:

  • durante la fase follicolare iniziale (all’inizio del ciclo), per confermare la lisi luteale del ciclo precedente;
  • nella fase follicolare tardiva (vicino all’ovulazione), dove il suo livello ottimale indica che l’endometrio sarà ricettivo;
  • durante la fase luteale iniziale e media per confermare la corretta produzione naturale (nel caso di cicli naturali) o assorbimento del farmaco (nei cicli di trasferimento embrionale con terapia ormonale sostitutiva).

Il progesterone è secreto dal corpo luteo dopo l’ovulazione e dal trofoblasto durante la gestazione. È un ormone che varia a seconda del periodo del ciclo, quindi i suoi livelli (sia in eccesso sia in difetto) dipendono da esso.

  • Nella prima fase follicolare si considera che i valori dovrebbero essere <0,1-0,7 ng/ml.
  • Nella fase follicolare tardiva, volendo assicurarsi che non ci sia stata un’eccessiva produzione precoce che impedisca l’impianto, cercheremo un progesterone <1,2-1,5 ng/ml.
  • Nella fase luteale iniziale e media, il progesterone dovrebbe avere valori >8,8-10,5 ng/ml.

Durante la stimolazione ovarica nei cicli di fecondazione in vitro (IVF) possiamo riscontrare un aumento del progesterone. Sebbene il meccanismo con cui viene elevato sia vario e indipendente dal protocollo di stimolazione utilizzato, l’aumento del progesterone diminuisce la velocità di impianto e riduce le percentuali di gravidanza.

Quando troviamo un progesterone elevato durante la fase finale della stimolazione ovarica, si consiglia di eseguire il trasferimento dell’embrione in un ciclo successivo, congelando gli embrioni ottenuti in quel ciclo.

La perfetta sincronizzazione del dialogo embrio-materno che si instaura durante il contatto tra l’embrione e l’endometrio recettivo nella finestra di impianto è un evento cruciale nel determinare il successo dell’impianto e quindi della gravidanza. Se l’impianto fallisce, la blastocisti e l’endometrio vengono eliminati nel successivo ciclo mestruale e l’endometrio entra in uno stato refrattario causato dall’inibizione molecolare dell’espressione dei recettori per i due ormoni coinvolti, in particolare un ruolo chiave è svolto dall’inibizione del recettore α per l’estrogeno. La ridotta recettività endometriale è una delle principali cause di fallimento delle tecniche di procreazione assistita in quanto proprio il mancato impianto dell’embrione rappresenta uno dei principali fattori che limitano il successo delle tecniche stesse [1].

L’impianto dell’embrione avviene in fase luteale durante il picco di produzione di progesterone, tra i 7 e 10 giorni dopo l’ovulazione. Interferenze sull’azione del progesterone determinano disturbi della funzione endometriale e possono determinare la perdita della gravidanza o infertilità. Un precoce picco di progesterone durante la stimolazione ovarica riduce il successo delle tecniche di procreazione assistita anche se l’embrione è perfettamente competente. Inoltre, esiste una finestra temporale di 2-3 giorni di esposizione al progesterone che promuove una recettività endometriale ottimale. Anomale esposizioni al progesterone (in termini sia quantitativi sia temporali) alterano la recettività endometriale determinando una a-sincronia tra l’embrione e l’endometrio determinando il fallimento dell’impianto e quindi infertilità [2,3].

Obiettivo

Dalla fine degli anni ’80, l’aumento prematuro del progesterone ha ripetutamente attirato l’attenzione dei ricercatori non solo per la sua importanza, ma anche perché gli studi hanno mostrato risultati e conclusioni differenti, costituendo una sequenza inspiegabile di dubbi e incertezze.

Storicamente, elevati valori di progesterone durante la fase follicolare tardiva in cicli stimolati sono stati associati con picchi prematuri di LH e con luteinizzazione precoce.

Più recentemente, alti valori di progesterone sono stati messi in relazione al numero di follicoli preovulatori e all’alto tasso di esposizione agli estrogeni prodotti.

Elevati valori di progesterone preovulatorio influiscono negativamente sulla recettività endometriale che diventa peggiore.

Andiamo ad analizzare alcuni studi atti a spiegare le cause dell’elevazione prematura dl progesterone in cicli di PMA e valutarne l’impatto sulle percentuali di gravidanza ottenute.

Uno studio retrospettivo di Griesinger et al. [4] ha studiato un gruppo di 1866 donne sopra i 39 anni con ciclo regolare e con indicazione per stimolazione ovarica per ciclo di FIVET/ICSI. La stimolazione è stata effettuata con FSH ricombinante e antagonisti del GnRh.

È stata valutata la percentuale di gravidanze evolutive in due gruppi di pazienti con valori di progesterone <1,5 ng/ml e >1,5 il giorno della somministrazione dell’HCG e a sua volta comparati tra donne con scarsa risposta alla stimolazione (1-5 ovociti), normale (6-18 ovociti) e iper (>18 ovociti). Un totale di 157/1866 donne (8,4%) ha avuto un’elevazione prematura di progesterone. In particolare tale risalita si è verificata con una percentuale che andava dal 4,5% (nelle low responder) al 19% (nelle high responder). Inoltre la percentuale di gravidanze era significativamente più bassa nelle donne con valori più elevati di progesterone. La percentuale di gravidanze invece non risultava diminuita nelle pazienti high responder, pur con elevazione del progesterone, mentre risultava significativamente più alta rispetto a quelle con risposta normale ed elevazione del progesterone. Tale studio dimostra quindi che l’incidenza dell’elevazione del progesterone aumenta con l’aumentare della risposta ovarica alla stimolazione, e l’elevazione del progesterone oltre la soglia di 1,5 ng/ml è associata a una decrescita dei tassi di gravidanza nelle pazienti con low o normale risposta ovarica, ma non nelle high responder quando utilizziamo un protocollo con uso di antagonisti del GnRh e FSH ricombinante.

In conclusione questa ampia analisi dei dati in questo studio ha portato a confermare come valori di progesterone >1,5 ng/ml nel giorno dell’induzione con HCG riducano le chance di gravidanza nelle pazienti low o normal responder. Tuttavia, a differenza di questi due gruppi, i tassi di gravidanza non erano compromessi nel gruppo delle high responder, in cui più frequentemente si riscontrano alti valori di progesterone.

Nell’articolo di de Ziegler et al. [5], tre ricercatori di tre diversi Paesi si sono riuniti per chiarire i meccanismi endocrini alla base dell’aumento prematuro dei livelli sierici di P. Hanno fatto una luce critica sul livello enzimatico follicolare per spiegare come i livelli periferici di questo steroide aumentano durante la stimolazione ovarica nonostante l’efficace soppressione delle gonadotropine endogene. Viene discussa anche l’affidabilità delle misurazioni di routine del progesterone che possono svolgere un ruolo nell’interpretazione di risultati controversi tra diversi ricercatori.

Lawrenz et al. [6] riassume come sia importante conoscere, secondo la letteratura recente, l’azione nociva della risalita del progesterone sulla recettività endometriale, e pone una questione sui suoi effetti anche sulla qualità ovocitaria. Inoltre discute di un’eventuale somministrazione di corticosteroidi durante la stimolazione ovarica (allo scopo di prevenire una stimolazione surrenalica), evitando inoltre di utilizzare lunghi protocolli di stimolazione ovarica.

Adda-Herzog et al. [7] presenta una panoramica dei diversi passaggi che hanno progressivamente portato alla conoscenza effettiva dell’innalzamento precoce del progesterone, che a tutt’oggi pare come su descritto multicausale.

Conclusioni

Attualmente parecchi Centri di PMA nel mondo, visto l’evolversi delle tecniche di congelamento ovocitario ed embrionario, hanno cominciato ad attuare la tecnica del “freeze all“, portando a termine anche cicli in pazienti con iperstimolazioni severe o situazioni meno gravi come la risalita prematura del progesterone (nel giorno di somministrazione dell’HCG).

Sebbene non sia ancora ben definita, come su descritto, la causa certa della risalita prematura del progesterone plasmatico oltre il valore di 1,4 ng/ml (preso come valore limite), ed essendo la fase dell’impianto (quella che porta i tassi di gravidanza, dal 90% del tasso medio di fertilizzazione al 35% del tasso medio di impianto ) la più delicata e incerta, si cerca di dosare il progesterone plasmatico dall’inizio alla fine della stimolazione ovarica.

Nella mia esperienza ventennale quale esperto di PMA, ho verificato che la risalita del progesterone durante i protocolli di stimolazione è spesso legata a un uso eccessivo di gonadotropine (sia nelle good che nelle poor responder).

Inoltre una iper-risposta ovarica alla stimolazione porta talvolta a una risalita del progesterone, segno di una buona riserva ovarica.

Un’ottima strategia risulta pertanto dimezzare la dose di gonadotropine utilizzate e monitorare giornalmente il progesterone dopo 24 ore o eventualmente cambiare laboratorio. Se il trend di risalita persiste a quel punto si cerca di velocizzare il prelievo ovocitario e si predispone un freeze all.

In alternativa, allorché la risalita risulti essere superiore a 3-4 ng ml si può decidere di annullare il ciclo e utilizzare un protocollo lungo con blocco ipotalamico prolungato. Spesso tale strategia risulta vincente, ed è pertanto importante spiegare sempre alla coppia che un ciclo di PMA va portato a compimento soltanto quando possiamo avere il massimo delle percentuali di riuscita.

Ritardare o annullare un ciclo è sempre segno di serietà di un Centro di PMA; non serve mai farsi condizionare dalla fretta della coppia di portare a compimento un ciclo.

Bibliografia

  1. Edwards RG. Human implantation: the last barrier in assisted reproduction technologies? Reprod Biomed Online 2006;13:887-904.
  2. Venetis CA, Kolibianakis EM, Bosdou JK, et al. Estimating the net effect of progesterone elevation on the day of hCG on live birth rates after IVF: a cohort analysis of 3296 IVF cycles. Hum Reprod 2015;30:684-91.
  3. Stratton P, Levens ED, Hartog B, et al. Endometrial effects of a single early luteal dose of the selective progesterone receptor modulator CDB-2914. Fertil Steril 2010;93:2035-41.
  4. Griesinger G, Mannaerts B, Andersen CY, et al. Progesterone elevation does not compromise pregnancy rates in high responders: a pooled analysis of in vitro fertilization patients treated with recombinant follicle-stimulating hormone/gonadotropin-releasing hormone antagonist in six trials. Fertil Steril 2013 ec;100(6):1622-8.
  5. De Ziegler D, Andersen C, Stanczyk FZ, Ayoubi M. Endocrine mechanisms and assay issues in premature progesterone elevation in assisted reproduction technology. Fertil Steril 2018;109:571-6.
  6. Lawrenz B, Labarta E, Human F, Bosch E. Premature progesterone elevation: targets and rescue strategies. Fertil Steril 2018;109:577-82.
  7. Adda-Herzog E, Poulain N, De Ziegler D, Ayoubi J-M, Premature progesterone elevation in controlled ovarian stimulation to make e long story short. Fertil Steril 2018;109:563-70.
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