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Ruolo delle terapie adiuvanti nella PMA

Parere degli esperti |time pubblicato il
Ruolo delle terapie adiuvanti nella PMA

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Le percentuali di successo della fecondazione in vitro sono basse, e spesso occorrono più tentativi per arrivare a una gravidanza, se pure ci si arriva, e il fallimento è devastante per i pazienti e frustrante per i medici. I fisiopatologi della riproduzione pertanto sperimentano terapie aggiuntive che possano incrementare la possibilità di impianto e di gravidanza. L’utilità delle terapie adiuvanti è oggetto di dibattiti piuttosto accesi, in quanto sono prive di forti evidenze a supporto [1].

Gli adiuvanti possono essere classificati in quattro gruppi a seconda delle loro modalità di azione, cioè se sono prescritti per migliorare la risposta ovarica, per aumentare il potenziale embrionario, per accrescere la ricettività endometriale o per migliorare i flussi uterini [2].

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Adiuvanti per migliorare la risposta ovarica

Deidroepiandrosterone (DHEA). Gli androgeni svolgono un ruolo cruciale nella follicologenesi, in particolare nel reclutamento dei piccoli follicoli, che vengono stimolati a diventare follicoli pre-antrali [3]. Diversi tipi di androgeni sono stati studiati per aumentare la riserva ovarica. Il DHEA è un androgeno debole, prodotto soprattutto dal surrene, e il suo livello declina con l’età [4]. È stato anche suggerito che possa incrementare la riparazione del DNA degli ovociti e la funzionalità dei mitocondri, migliorando quindi anche la qualità ovocitaria [5]. La supplementazione con DHEA è la supplementazione androgenica più comunemente utilizzata nelle poor responders [6], sebbene la maggior parte degli studi non sia stata randomizzata. Una metanalisi di Lin ha riportato che il pregnancy rate clinico risulta lievemente migliorato, ma con bassa qualità di evidenza [7]. Probabilmente il DHEA ha un effetto benefico in un sottogruppo di pazienti con scarsa risposta ovarica, in particolare le pazienti con bassi livelli androgenici e che comunque hanno ancora follicoli primordiali e primari.

Ormone della crescita. L’ormone della crescita agisce sulle cellule della granulosa attraverso la sintesi di insulin-like growth factor 1 (IGF-1), che migliora lo sviluppo follicolare e la maturazione ovocitaria [8]. Homburg ha postulato che possa potenziare gli effetti dell’FSH nell’induzione dell’ovulazione e che pertanto possa essere utile soprattutto nelle poor responders [9]. Gli studi effettuati sono al momento pochi e includono gruppi numericamente poco significativi. Alcune metanalisi che affermano possa essere utile nelle poor responders, mentre altre affermano che non esistono evidenti benefici [10]. Pertanto, si può concludere che l’ormone della crescita non presenta evidenze tali per raccomandarne il suo uso.

Metformina. La metformina è un biguanide con effetto sensibilizzante all’insulina. Il suo utilizzo è prevalentemente legato all’induzione dell’ovulazione nelle pazienti con ovaio micropolicistico. In particolare, migliora la risposta al clomifene citrato [11], riduce il rischio di iperstimolo ovarico [12] e di aborto del primo trimestre [13]. Non appare comunque indicata nel comune trattamento FIVET in quanto non apporta benefici, pertanto rimane riservata alle pazienti PCO [14].

Adiuvanti per migliorare il potenziale di impianto degli embrioni

Assisted Hatching. Può essere effettuato utilizzando diversi metodi, come il laser, la dissezione meccanica o la lisi enzimatica o con acidi. Viene offerto soprattutto alle donne che hanno avuto diversi fallimenti, alle più anziane e a quelle con un FSH più alto, in quanto più esposte ad avere un ispessimento della zona pellucida [15]. Una revisione Cochrane del 2012 ha concluso che c’è un piccolo beneficio solo in quel sottogruppo di pazienti, mentre nella comune pratica non porta benefici [16].

Embryo glue (colla embrionaria). La denominazione di colla embrionaria si riferisce a diverse molecole di adesione che vengono aggiunte al mezzo di coltura. Il più comune componente utilizzato è l’acido ialuronico, che aumenta l’adesione tra cellule. Le opinioni sull’efficacia di questo presidio sono contrastanti: su 17 studi analizzati, in 6 si concludeva che ha un effetto nel migliorare le gravidanze evolutive, ma la qualità dell’evidenza è moderata [17].

Adiuvanti per accrescere la ricettività endometriale

Immunomodulazione. Esistono numerosi tentativi di utilizzare immunomodulatori al fine di accrescere la ricettività endometriale. Questi tentativi si basano sull’assunto che la mancanza di impianto possa essere determinata da una risposta immunitaria anomala. Sono stati riportati studi relativi a un incremento di cellule Natural Killer (NK) o a un alterato rapporto tra i due sottogruppi di linfociti T helper chiamati Th1/Th2, che determinerebbero un ambiente embriotossico invece che promuovere la tolleranza immunologica [18]. Ci sono diversi tentativi terapeutici per indurre tolleranza immunologica.

  1. Immunoglobuline endovenose. Si pensa che possano agire inibendo le cellule NK e spostando il rapporto Th1/Th2 a favore dei Th2 [19]. Il trattamento viene offerto alle pazienti con ripetuto fallimento, quelle con autoanticorpi anti-fosfolipidi e quelle con aumentate cellule NK. Gli studi sulla loro efficacia sono pochi e con pochi casi. Il loro utilizzo non viene pertanto raccomandato [20], anche se una metanalisi di Clark ha concluso che possono essere utili nelle pazienti con autoanticorpi [21]. Nelle pazienti con ripetuto fallimento di impianto e con abortività ripetuta una Cochrane di Wong ha dimostrato che non determinano un incremento della possibilità di gravidanza a termine rispetto al placebo [22]. Inoltre, presentano rischio di reazioni avverse, come infezioni, meningiti, malattie polmonari e renali [23].
  2. Intralipid endovenoso. Alcuni studi hanno proposto che l’infusione di una soluzione endovenosa contenente il 20% di lipidi possa essere utile nelle pazienti con ripetuto fallimento di impianto [24,25]. Al momento servono però studi ben disegnati, con pazienti omogenee, per valutarne l’efficacia.
  3. Corticosteroidi. I corticosteroidi hanno capacità antinfiammatorie e immunosoppressive e sono stati perciò proposti, da soli o in associazione con le eparine a basso peso molecolare, in donne con RIF o con autoanticorpi [26]. Per quanto riguarda l’utilizzo routinario, due metanalisi hanno dimostrato che non esiste un miglioramento del tasso di impianto e di gravidanze evolutive [27,28]. Al contrario esiste il dubbio che in gravidanza iniziale possano determinare alcune malformazioni, come la labiopalatoschisi [29].
  4. Eparine a basso peso molecolare (LMWH). È stato dimostrato che il loro utilizzo può migliorare i risultati in IVF nelle donne con trombofilia congenita o acquisita. Agiscono regolando le molecole di adesione endometriali e modulando la decidualizzazione delle cellule endometriali stromali [30]. Gli studi effettuati a oggi dimostrano come il loro utilizzo possa essere raccomandato nelle donne con trombofilia, mentre nella fecondazione assistita di routine o anche nel RIF non esistono evidenze di un effetto benefico [31].
  5. Graffio endometriale (scratching). Consiste in una stimolazione meccanica dell’endometrio, effettuata con una pipelle da biopsia, da effettuare il ciclo precedente a quello di trattamento. Sembrerebbe indurre il rilascio di citochine, fattori di crescita e interleuchine. Ci sono state diverse pubblicazioni a favore di questa pratica, ma tutte con numeri ridotti di pazienti e spesso non randomizzate [32,33]. Lo studio più numeroso effettuato, chiamato Studio PIP, con la randomizzazione di 1364 donne, non ha mostrato differenze in gravidanze evolutive rispetto ai controlli. Gli autori pertanto non ne raccomandano l’utilizzo [34].
  6. Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF). È una citochina secreta da cellule immunitarie come i macrofagi e viene utilizzata in alcune patologie ematologiche come la neutropenia. Alcune metanalisi riportano un possibile beneficio in temini di gravidanze cliniche [35,36]. Tuttavia, in considerazione del fatto che la maggior parte dei lavori considerati era eterogeneo, con randomizzazioni insufficienti e non consideravano i nati a termine, si può concludere che non esiste una evidenza sufficiente a raccomandarne l’uso [37].
  7. Iniezione intrauterina di gonadotropina corionica (hCG). L’hCG è un ormone prodotto nelle fasi iniziali della gravidanza e regola i processi che portano all’impianto embrionario [38,39]. L’infusione intrauterina di questo ormone aumenta l’espressione di citochine coinvolte nell’impianto. Una metanalisi coinvolgente 17 studi [40] ha recentemente concluso che tra le donne che vanno incontro a un transfer allo stadio di clivaggio, cioè in seconda o terza giornata, l’infusione di 600 UI di hCG può aumentare le possibilità di gravidanza clinica. Il fatto che ci sia un beneficio solo in un sottogruppo di pazienti non ne promuove l’utilizzo nella pratica comune.

Adiuvanti per migliorare il flusso uterino

Sildenafil e nitroglicerina. L’utilizzo di questi due farmaci è stato proposto per migliorare la crescita endometriale attraverso una vasodilatazione e un miglioramento dell’irrorazione. Sildenafil è stato dimostrato aumentare lo spessore endometriale, ma non aumenta la percentuale di gravidanze evolutive [41]. È anche associato a numerosi effetti collaterali, come cefalea, vampate di calore, tachicardia, visione alterata e insonnia [42]. Anche la nitroglicerina, nei pochi studi effettuati, non ha dimostrato effetti positivi sull’impianto [2].

Acido acetilsalicilico. Per effetto delle sue attività antiaggreganti piastriniche e antiprostaglandiniche, è stato ipotizzato potesse migliorare il flusso a livello della decidua e placentare. In realtà, in pazienti non selezionate, l’aspirina a basso dosaggio non mostra effetti benefici, mantenendo invece un’efficacia nelle pazienti con trombofilia congenita o da autoanticorpi [43].

Tabella. Adiuvanti e loro possibile utilizzo

AdiuvanteEfficaciaRaccomandazione d’uso
DHEAMediaIn sottogruppi di poor responders
Ormone della crescita (GH)BassaNon raccomandato
MetforminaAlta in PCOSolo in pazienti con policistosi ovarica e resistenza all’insulina
Assisted HatchingBassaIn pazienti con zona pellucida spessa
Embryo glueMediaPossibile efficacia
Immunoglobuline endovenoseAlcune evidenze di efficaciaPossibile utilizzo in sottogruppi
IntralipidAlcune evidenze di efficaciaPossibile utilizzo in RIF
CorticosteroidiMediaUtilizzo in autoimmunità
Eparine a basso peso molecolareMediaIn pazienti con trombofilia
G-CSFBassaPossibile in RIF. Da confermare
Endometrial ScratchingBassaPossibile in sottogruppi
Instillazione di hCGBassaPossibile in sottogruppi
VasodilatatoriBassaNon raccomandati
AspirinaMediaDa considerare in pazienti con alterazioni immunitarie e/o trombofilia
Endometrial receptivity arrayBassaDa validare

Lo studio della ricettività endometriale

Una menzione particolare la merita lo studio della ricettività endometriale, utilizzato per migliorare il timing del trasferimento embrionario in cicli in cui si esegue uno scongelamento di blastocisti. Esistono diversi test, il più noto è il cosiddetto ERA test (endometrial receptivity array), basato sulla tecnologia microarray per misurare l’espressione di 248 geni [44]. Un modello predittivo sviluppato sulla base dei risultati permette di categorizzare gli endometri come pre-ricettivo, ricettivo e non ricettivo. Sembrerebbe sulla base di questo test che il 25% delle donne con ripetuti fallimenti di impianto abbiano una finestra d’impianto alterata [45]. Al momento, sebbene il test sia molto utilizzato, mancano dati robusti e incontrovertibili sul beneficio che può fornire e risultati indipendenti dal gruppo che lo ha messo a punto e commercializzato sulla riproducibilità [46]. Pertanto, il suo utilizzo ha al momento una moderata evidenza solo in un piccolo sottogruppo di pazienti.

In conclusione, non esistono adiuvanti miracolosi, utilizzabili in tutti i casi di fecondazione assistita. Esistono nicchie di trattamento, legate soprattutto alle pazienti con problematiche immunitarie o di trombofilia, ma l’uso indiscriminato non solo è inutile, spesso è anche dannoso.

Dott. Francesco M. Fusi - Responsabile UOSD Ginecologia 2, Centro PMA, ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo

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