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Ruolo dell'LH Ricombinante nella Maturazione Ovocitaria

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Ruolo dell'LH Ricombinante nella Maturazione Ovocitaria

L'effetto della terapia con gonadotropine sul reclutamento follicolare, la qualità ovocitaria ed embrionaria e i tassi di gravidanza nei cicli di riproduzione assistita è ancora oggetto di studio. Dopo l'introduzione delle gonadotropine ricombinanti che consentono la somministrazione indipendente di FSH ed LH con la possibilità di realizzare trattamenti personalizzati, sono stati condotti numerosi studi per confrontarne l'efficacia rispetto alle terapie tradizionali con l'FSH urinario o la combinazione FSH-LH urinario (HMG). Dalla maggior parte degli studi è risultato che l'FSH ricombinante, grazie alla maggior bioattività, induce un miglior reclutamento e sviluppo follicolare e sovrapponibili tassi di gravidanza ed impianto rispetto ai preparati urinari. Dati non univoci riguardano gli effetti delle differenti gonadotropine sulla qualità ovocitaria derivanti da fattori confondenti quali i protocolli ed i dosaggi utilizzati, l'intervallo di tempo tra l'induzione dell'ovulazione ed il prelievo ovocitario, l'età, il polimorfismo dei recettori per FSH ed LH, le sostanze nocive (fumo, alcool, farmaci), ecc.

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Sembra che l'utilizzo di FSH ricombinante determini un migliore grado di maturazione del citoplasma ovocitario influenzata negativamente dalle proteine (citochine, fattori di crescita, transferrine, ecc. presenti nei preparati urinari. Alcuni studi, confrontando l'FSH ricombinante con l'HMG urinario, non hanno invece osservato differenze significative per quanto riguarda la maturazione del nucleo e del citoplasma degli ovociti, oltre che la forma e lo spessore della membrana esterna (zona pellucida) e del primo globulo polare (DNA espulso dall’ovocita nella fase finale della sua maturazione per dimezzare il patrimonio cromosomico).

Tuttavia questa difformità di risultati potrebbe essere dovuta al fatto che non sono completamente definiti i criteri coinvolti nella definizione della qualità ovocitaria stessa dopo stimolazione ovarica.

L'utilità dell'LH ricombinante è tuttora dibattuta e oggetto di studi.

Fisiologicamente le concentrazioni di LH si mantengono basse nel primo periodo del ciclo ovulatorio definito fase follicolare precoce per poi subire un costante incremento nella fase follicolare intermedia e tardiva risultando fondamentali per la steroidogenesi e lo sviluppo follicolare. Pertanto l'LH è in grado di mediare l'induzione della crescita e differenziazione delle cellule della granulosa che circondano l'ovocita e la produzione del fattore di crescita epidermico [epidermal growth factor (EGF)] che promuove la sintesi degli estrogeni, con ripercussioni importanti sullo sviluppo endometriale e sulla qualità ovocitaria.

La soppressione ipofisaria utilizzata nei protocolli di stimolazione ovarica tende ad alterare le concentrazioni fisiologiche di gonadotropine: il long protocol causa una maggiore resistenza gonadica, in pazienti già tendenti ad una scarsa risposta ovulatoria, mentre l'utilizzo di farmaci agonisti del GnRH nei protocolli di stimolazione corti prima di desensibilizzare l'ipofisi, determinano un incremento dei livelli di FSH e LH (effetto flare-up), alterando la qualità degli ovociti.

La somministrazione degli antagonisti del GnRH, con conseguente blocco immediato del rilascio delle gonadotropine, azzera l'LH endogeno nel momento in cui dovrebbe svolgere la sua funzione principale nella maturazione ovocitaria.

Numerosi studi dimostrano che, in gruppi selezionati di pazienti già sottoposte ai protocolli terapeutici tradizionali con risultati inferiori alle aspettative, la somministrazione di quote supplementari di LH ricombinante nella seconda fase della stimolazione (quando almeno un follicolo ha raggiunto i 14 mm di diametro) possa incrementare la qualità e la maturazione degli ovociti recuperati nonché il tasso di fertilizzazione.

Interessanti sviluppi sono offerti dalla farmacogenomica, scienza che si propone l'ottimizzazione dell'utilizzo dei farmaci in base al genotipo di ogni individuo. Lo studio preliminare dei polimorfismi genetici per i recettori dell'FSH ed LH che determinano la differente risposta delle pazienti ai farmaci consentirà di personalizzare il trattamento individuando le dosi terapeutiche più appropriate.

In conclusione, l'utilizzo di LH ricombinante associato a GnRH antagonisti, nelle pazienti "poor responders" ed over 40 deve essere considerato come "protocollo terapeutico ideale" ma nuovi orizzonti sull'impiego personalizzato di questo farmaco anche in altre categorie di pazienti potranno schiudersi in un prossimo futuro.

Cesare Taccani - Medico Chirurgo - Specialista in ginecologia e ostetricia