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Recettività endometriale nella Procreazione Medicalmente Assistita

Parere degli esperti |time pubblicato il
Recettività endometriale nella Procreazione Medicalmente Assistita

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La gravidanza è un processo biologico estremamente complesso e sia nella riproduzione naturale sia nei cicli di riproduzione assistita diversi sono i meccanismi biologici che ne regolano finemente lo sviluppo. Un ruolo chiave nel processo riproduttivo è svolto dall’endometrio, la mucosa che riveste la cavità uterina. La sequenza di fattori che rendono l'endometrio recettivo all'impianto dell’embrione viene chiamata “recettività endometriale” e rappresenta una finestra temporale chiamata “finestra di impianto” in cui l’endometrio è favorevole all’accettazione e al successivo impianto dell’embrione. La recettività endometriale per definizione è “quel periodo della maturazione endometriale durante la quale il trofoectoderma della blastocisti può attaccarsi alle cellule epiteliali endometriali e successivamente invadere lo stroma” [1]. Nella donna la fase di recettività endometriale ha una durata limitata di circa 4-6 giorni, che di norma cadono nei giorni 20-24 del ciclo mestruale durante la fase luteale. L’endometrio è sotto costante controllo ormonale, prima dell’ovulazione gli estrogeni causano l’addensamento e l’espansione dell’endometrio, che poi inizia a proliferare e a cambiare forma in risposta al concepimento e infine il rilascio del progesterone determina la decidualizzazione dell’endometrio stesso. La recettività endometriale diventa evidente come una variazione in spessore e modello dell’endometrio, il quale esprime specifiche proteine che possono essere utilizzate come indicatori. I cambiamenti morfologici e funzionali dell’endometrio determinano modificazioni tali da garantire l’ambiente ideale per l’impianto e il nutrimento dell'embrione nelle prime settimane [2]. La perfetta sincronizzazione del dialogo embrio-materno che si instaura durante il contatto tra l’embrione e l’endometrio recettivo nella finestra di impianto è un evento cruciale nel determinare il successo dell’impianto e quindi della gravidanza. Se l’impianto fallisce, la blastocisti e l’endometrio vengono eliminati nel successivo ciclo mestruale e l’endometrio entra in uno stato refrattario causato dall’inibizione molecolare dell’espressione dei recettori per i due ormoni coinvolti, in particolare un ruolo chiave è svolto dall’inibizione del recettore α per l’estrogeno. La ridotta recettività endometriale è una delle principali cause di fallimento delle tecniche di procreazione assistita in quanto proprio il mancato impianto dell’embrione rappresenta uno dei principali fattori che limitano il successo delle tecniche stesse [3]. Diversi fattori di rischio sono stati associati a una ridotta recettività endometriale; tra i più importanti: anomalie del sistema endocrino, eventi infiammatori, endometrio sottile, fibromi, polipi, setti uterini e anomalie immunologiche [1].

La recettività endometriale è stata storicamente associata alle caratteristiche strutturali dell’endometrio quali lo spessore, la struttura istologica e l’irrorazione sanguigna. In particolare, un endometrio sottile può determinare una ridotta risposta agli estrogeni, un ridotto flusso sanguigno, un aumento all’esposizione del testosterone e un danno alla membrana basale dell’endometrio stesso. Se lo spessore dell’endometrio è inferiore a 6 mm (endometrio sottile) sussiste un forte rischio di ridotta recettività endometriale, mentre uno spessore endometriale nella norma non esclude a priori problemi di impianto [4]. Gli interventi clinici usati per aumentare lo spessore endometriale sono fondamentalmente tre: l’uso di farmaci (ad es., estrogeni, vitamina E, Granulocyte-colony stimulating factor), lo scratch endometriale (induce uno stato infiammatorio locale, che potrebbe favorire l’impianto) e la ricostituzione endometriale tramite l’utilizzo di cellule staminali autologhe [5].

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L’associazione tra endometrio e fertilità nasce negli anni ’50 con i primi studi istologici sulla struttura endometriale e sul ruolo del progesterone, tuttavia ancora oggi non esiste alcun test gold standard per valutare in modo accurato la recettività endometriale. Esiste però un consenso generale sul ruolo essenziale del progesterone, ormone con attività antinfiammatoria, che induce immunotolleranza all’impianto durante le prime settimane di gravidanza [1]. L’impianto dell’embrione avviene in fase luteale durante il picco di produzione di progesterone, circa tra i 7 e 10 giorni dopo l’ovulazione. Interferenze sull’azione del progesterone determinano disturbi della funzione endometriale e possono determinare la perdita della gravidanza o infertilità. Un precoce picco di progesterone durante la stimolazione ovarica riduce il successo delle tecniche di procreazione assistita anche se l’embrione è perfettamente competente. Inoltre, esiste una finestra temporale di 2-3 giorni di esposizione al progesterone che promuove una recettività endometriale ottimale. Anomale esposizioni al progesterone (in termini sia quantitativi sia temporali) alterano la recettività endometriale determinando una a-sincronia tra l’embrione e l’endometrio determinando il fallimento dell’impianto e quindi infertilità [6,7].

I biomarker che possono essere messi in stretta relazione alla recettività endometriale sono diversi. Il marker morfologico di recettività endometriale più importante è rappresentato dai pinopodi, ovvero delle microprotrusioni transitorie che appaiono sull’epitelio uterino solo durante la finestra di impianto, e vengono classificati in base al loro sviluppo (in maturazione, completamente sviluppati, in regressione) e alla superficie occupata (abbondante, moderata, piccola) [8]. Diverse sono invece le molecole solubili che esercitano un ruolo nella recettività endometriale. Alcune citochine e fattori di crescita (LIF, interleuchina-1, HB-EGF, CSF-1, IGFBP-1, KGF) sembrano svolgere un ruolo importante nella fase di interazione materno-embrionale controllando l’espressione di specifiche proteine di adesione guidando la recettività endometriale [9,10]. La proteina sHLA-G (HLA-G solubile) viene secreta sia dall’embrione sia dalle cellule materne; l’espressione embrionale di sHLA-G sembra essere un requisito fondamentale, ma da solo non sufficiente, per l’instaurarsi della gravidanza. Inoltre, una scarsa espressione materna di sHLA-G è stata associata a pre-eclampsia, aborti spontanei ricorrenti e fallimenti delle terapie di fecondazione assistita. Nei lavaggi uterini in donne con infertilità idiopatica sono stati rilevati livelli di sHLA-G più bassi rispetto alle donne fertili, suggerendone un importante ruolo nella creazione del microambiente endometriale. La concentrazione della proteina sHLA-G dipende in gran parte dal genotipo del gene HLA-G, in particolar modo da alcune varianti che alterano l’espressione del gene e/o che causano una degradazione maggiore del trascritto. Le differenze nella concentrazione di HLA-G sono quindi in buona parte determinabili dall’analisi del gene HLA-G. Nel quadro della diagnostica di infertilità di coppia, il genotipo paterno e materno vengono stimati per avere un’informazione a priori della capacità di produzione della molecola HLA-G sia da parte della madre sia da parte del feto [11,12]. Durante la finestra di impianto sia l’endometrio che l’embrione esprimono specifiche molecole di adesione. In particolare l’endometrio produce integrine e mucine. Le integrine favoriscono il contatto con l’embrione ed è stato accertato che la loro produzione è fortemente alterata in presenza di endometriosi o infertilità idiopatica. Le mucine, e in particolare la mucina 1 (MUC1), hanno un ruolo di protezione e barriera dell’endometrio sia verso le infezioni sia verso possibili azioni enzimatiche e la loro espressione è controllata dal sistema endocrino. Una diminuita espressione di MUC1 è stata associata alla recettività endometriale [13].

Storicamente per valutare la struttura dell’endometrio e la recettività endometriale sono state usate analisi istologiche, recentemente è stato messo a punto il test di recettività endometriale ERA. Il test prevede una biopsia di tessuto endometriale 7 giorni dopo il picco di LH o 5 giorni dopo l’assunzione di progesterone. Un campione di endometrio viene prelevato con una sottile cannula inserita in utero e viene analizzato per valutare l’espressione di 238 geni coinvolti nel processo di recettività endometriale. Il test ERA permette di distinguere tra un endometrio recettivo e uno non recettivo. Se l’endometrio risulta recettivo significa che il prelievo è stato eseguito durante la finestra di impianto, se invece è non recettivo si ripete il test in un ciclo successivo spostando in avanti di circa 2 giorni il prelievo. Il test ERA quindi ha come obiettivo l’individuazione della finestra di impianto e deve essere eseguito qualche ciclo prima del trasferimento di embrioni sia su ciclo spontaneo sia dopo trattamento di preparazione dell’endometrio con estrogeni e progestinici. Il test non è affidabile in cicli di stimolazione ovarica o in caso di assunzione di contraccettivi per l’interferenza dovuta all’assunzione di ormoni. Ad oggi, sono ancora pochi i dati pubblicati sul test ERA e si stanno aspettando i dati di un trial randomizzato multicentrico internazionale. In particolare le caratteristiche che devono essere ben analizzate e studiate per fare in modo che il test possa entrare nella pratica clinica sono le seguenti: la frequenza del risultato negativo del test deve essere diversa tra pazienti con e senza problemi di impianto, un risultato negativo del test deve realmente predire una bassa probabilità di normale impianto embrionale, visto che il trasferimento di embrioni deve essere eseguito in un ciclo diverso da quello in cui si effettua la biopsia i risultati del test devono essere comparabili da ciclo a ciclo e il timing del trasferimento embrionale guidato dai risultati del test deve essere associato a un miglioramento del tasso di impianto. Il test ERA si inquadra molto bene nella moderna e promettente filosofia medica basata sulla personalizzazione dei trattamenti medici: infatti questa metodica promette di eseguire un trasferimento embrionale personalizzato, in quanto la conoscenza esatta della finestra di impianto della paziente permetterebbe di trasferire l’embrione quando l’endometrio è pronto a riceverlo [1,14,15]. La personalizzazione dei trattamenti e delle strategie è un concetto sicuramente vincente in medicina della riproduzione perché permette di recuperare quella quota di insuccessi dipendente da fattori individuali. Infatti solo tenendo conto delle caratteristiche di ciascuna paziente è possibile mettere a punto strategie adeguate per bypassare le difficoltà che dovessero emergere e aumentare così le probabilità di successo. Un attento studio dell'utero e della recettività endometriale è fondamentale prima di iniziare un ciclo di PMA. Nei casi in cui l'aspetto uterino sia normale ma non si ottenga una risposta positiva al trattamento, è necessario affrontare una valutazione approfondita della recettività endometriale. In futuro si rendono di fondamentale importanza studi volti all'identificazione dei meccanismi utili per incrementare la recettività endometriale (come lo scratching endometriale), qualora sia necessario in un quadro di PMA compromessa.

Maurizio Cignitti - Direttore Centro Medicina della Riproduzione, Ospedali Riuniti, Ancona

Bibliografia

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  15. Ruiz-Alonso M, Blesa D, Díaz-Gimeno P, et al. The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure. Fertil Steril 2013;100(3):818-24.