Prevenzione e terapia della sindrome del follicolo vuoto nella procreazione medicalmente assistita

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Prevenzione e terapia della sindrome del follicolo vuoto nella procreazione medicalmente assistita

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La sindrome del follicolo vuoto (Empty Follicle Syndrome, EFS) nella procreazione medicalmente assistita (PMA) è definita come il completo fallimento nel recuperare gli ovociti dopo la stimolazione farmacologica dell’ovaio, il monitoraggio della crescita multipla follicolare e la puntura ovarica con l’aspirazione del follicolo al fine di recuperare l’ovocita, nonostante lo sviluppo apparentemente normale dei follicoli ovarici e la produzione appropriata di estradiolo da parte delle cellule della granulosa che delimitano la cavità del follicolo [1]. Il repentino aumento (picco) dell’ormone luteinizzante (Luteinizing Hormone, LH), che avviene fisiologicamente circa a metà del ciclo determinando l’ovulazione nella donna fertile, può essere indotto durante la PMA da una somministrazione di gonadotropina corionica umana (Human Chorionic Gonadotropin, HCG) o dell’agonista dell’ormone rilasciante gonadotropine (Gonadotropin Releasing Hormone Agonist, GnRH-a) in modo tale da promuovere il distacco dell’ovocita dal complesso cumulo ooforo-ovocita, andare nella cavità nel follicolo e ivi essere recuperato mediante aspirazione.

L’incertezza nella definizione di EFS si riflette nell’ampio intervallo di frequenza riportata in diversi studi, dallo 0,045% al 7% dei cicli di IVF (in vitro fertilization, IVF) e questo è dovuto al fatto che il livello soglia di HCG circolante dosato per definire un trattamento farmacologico come corretto è ancora incerto, in quanto nel caso di somministrazione di HCG un ampio range di concentrazioni (da 5-160 IU/l dopo circa 36 h dalla somministrazione esogena di HCG) è stato indicato da differenti studiosi come valore soglia di concentrazione [2-4]. Nel caso invece di somministrazione di GnRH-a, ampiamente utilizzato nei cicli per prevenire una grave sindrome da iperstimolazione ovarica nelle pazienti ad alto rischio, sono disponibili pochi dati sull’incidenza della EFS e non sono ancora stati stabiliti valori soglia di LH circolante che permettano una diagnosi di EFS [5-7]. Sulla base dunque dei dati disponibili, ci si è interrogati sulla vera e propria esistenza della EFS [8] in quanto alcuni autori affermano che quando viene eseguita un’adeguata stimolazione ovarica, l’insuccesso nel recuperare gli ovociti rappresenta un evento sporadico piuttosto che una vera sindrome, senza compromettere l’esito di successivi cicli di fecondazione [9]. Tuttavia, nonostante il cambiamento del protocollo di stimolazione ovarica e dell’intervallo di tempo tra la somministrazione del farmaco e il recupero degli ovociti, sono state riportate forme ricorrenti di EFS, suggerendo l’esistenza di una predisposizione paziente-correlata [10-13] identificabile in una predisposizione genetica o in fattori quali l’età, la diminuzione della riserva ovarica, la resistenza dell’ovaio alla stimolazione ovarica e l’obesità.

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Si distinguono due differenti forme di EFS, una falsa e una vera.

Sindrome del follicolo vuoto falsa (False Empty Follicle Syndrome, fEFS)

È definita come il fallimento completo del recupero di ovociti dopo una stimolazione ovarica controllata con uno sviluppo normale dei follicoli in presenza però di bassi e insufficienti livelli di HCG o di LH circolanti il giorno del recupero dell’ovocita, che suggeriscono un’induzione dell’ovulazione non andata a buon fine [14].

Le cause della fEFS posso essere molteplici, tra cui:

  • errori che si verificano al momento della autosomministrazione di HGC per via intramuscolare o sottocutanea. L’HCG estratto dalle urine di donne in gravidanza è commercializzato (almeno in Italia) in una scatola contenente due flaconcini (uno contenente il farmaco in polvere e uno la soluzione salina) che devono essere miscelati prima della somministrazione. Alcuni pazienti potrebbero non preparare in modo corretto la soluzione e quindi somministrarsi solamente la soluzione salina oppure la soluzione contenente una quantità minore del farmaco. In alternativa, l’utilizzo di dispositivi semiautomatici contenenti HCG ricombinante, pur richiedendo una certa padronanza nell’impostare la dose esatta del farmaco da erogare, potrebbero facilitare la somministrazione del farmaco, ma, ad oggi, non sono disponibili in tutti i Paesi;
  • l’inesattezza nel ricordare l’ora di autosomministrazione di HGC, quindi la paziente non è in grado di dare tale corretta informazione a medici e infermieri. L’effetto dell’HCG autosomministrato infatti può essere compromesso se il recupero degli ovociti viene eseguito troppo presto (prima delle 34 ore dall’iniezione) o troppo tardi (dopo 38 ore) quando i follicoli più grandi hanno già spontaneamente rilasciato l’ovocita;
  • la non adeguata conservazione del farmaco che richiede di essere tenuto lontano da sorgenti luminose dirette e a temperature inferiori ai 25°C;
  • difetti nella strumentazione di aspirazione che non possono essere identificati e risolti durante il recupero degli ovociti.

Poiché tra le cause di fEFS vi è la non corretta somministrazione di HGC, il trattamento logico è quello di somministrare un’altra dose di HCG e di programmare un secondo recupero di ovociti. Questo approccio, proposto per la prima volta nel 1996 da Ndukwe et al., può essere più efficace quando la fEFS è diagnosticata precocemente durante il primo recupero di ovociti, prima di aver punto tutti i follicoli [15]. Differenti studi hanno riportato il successo di una seconda dose di HCG con una percentuale di successo di gravidanza tra il 39 e il 50%.

Sindrome del follicolo vuoto vera (Genuine Empty Follicle Syndrome: gEFS)

È definita come il completo fallimento nel prelievo di ovociti dai follicoli maturi a seguito di una corretta e controllata stimolazione ovarica in corso di IVF mediante somministrazione di HCG o di GnRH-a [1], in presenza di normale sviluppo dei follicoli e livelli plasmatici ottimali il giorno del prelievo degli ovociti di HGC, ormone fondamentale per lo sviluppo di una gravidanza.

Sebbene l’età avanzata, l’elevato livello sierico di FSH al giorno 3, il basso livello del picco di estradiolo durante la stimolazione ovarica e solamente alcuni follicoli ben sviluppati al giorno dell’HCG siano le variabili più significativamente associate al verificarsi di gEFS [16], nella gEFS potrebbero essere coinvolti:

  • fattori che bloccano la normale crescita follicolare [10];
  • fattori genetici specifici [11,13] coinvolti nella trasduzione del segnale dell’LH [12];
  • il tempo di risposta più lenta all’HCG, richiedendo un tempo più lungo per completare la maturazione del follicolo, cioè più di 36 ore, che è considerato classicamente l’intervallo ideale post iniezione di HGC per pianificare il recupero di ovociti [17].

Poiché la fisiopatologia della gEFS è ancora poco chiara, non è ancora stato identificato un trattamento ben definito. L’efficacia nel prolungare l’esposizione del follicolo all’HCG, allungando l’intervallo tra la somministrazione di HCG e il recupero di ovociti, è stato testato come una possibile soluzione, ma i risultati non sono stati soddisfacenti [18], con un’efficacia molto più limitata nei casi di gEFS che in quelli di fEFS.

Inoltre la somministrazione di GnRh-a successivo a una dose di HGC in alcuni casi ha portato al recupero di alcuni follicoli suggerendo che tale trattamento per curare la EFS ricorrente potrebbe essere più efficace [19], migliorando così la qualità degli ovociti e dell’embrione, ma ulteriori studi dovranno ancora essere condotti. Inoltre, la EFS può anche verificarsi dopo il trattamento con l’agonista del GnRH [20,21], usato più frequentemente nel caso di pazienti con elevato rischio di sviluppare una grave sindrome da iperstimolazione ovarica [5-7], ma il rischio di stimolare l’insorgenza della sindrome EFS è molto basso rispetto all’uso di HCG.

Di fatto, oltre ai dati anamnestici, non esiste alcun modo per prevedere con precisione una EFS prima di iniziare la stimolazione ovarica. Le pazienti di età più avanzata, con una scarsa riserva ovarica e una lunga storia di infertilità, così come quelle con un’anamnesi positiva di EFS, possono essere considerate a rischio più elevato.

Durante la stimolazione ovarica, se la crescita follicolare progredisce normalmente con un normale aumento dell’estradiolo circolante, senza segni di ovulazione precoce, la EFS non può essere prevista. Al momento del recupero degli ovociti, è possibile fare due cose semplici per diagnosticare e trattare la EFS: eseguire un test per dosare l’HCG nelle urine o nel sangue prima di iniziare il recupero degli ovociti per escludere un errore nel tempo e/o nel modo di somministrazione dell’HCG, e pungere i follicoli uno per uno, in attesa che l’embriologo trovi almeno un ovocita prima di procedere con tutti gli altri follicoli.

Anche se la EFS coinvolge una porzione esigua di pazienti sottoposte a cicli di IVF, ha ancora un impatto rilevante. Le pazienti che sperimentano un tale evento hanno un’importante conseguenza psicologica: hanno dubbi circa la loro possibilità di ottenere una gravidanza e sulle capacità del team a cui si sono affidate per la IVF. I medici sono ovviamente preoccupati quando nessun ovocita viene recuperato dopo aver punto diversi follicoli apparentemente ben sviluppati e soprattutto quando si è in presenza di appropriati livelli di estradiolo.

È importante che medici e infermieri spieghino alle pazienti, nel migliore dei modi, la modalità di somministrazione dell’HCG, in modo che quando viene identificato un errore in tale procedura (in presenza cioè di livelli molto bassi di HCG nel siero o un test urinario per HCG negativo) si palesi subito una falsa EFS che i medici possono riconoscere; nel caso invece di una vera EFS, la situazione è più difficile perché non si può dare una spiegazione plausibile alla paziente. Inoltre il trattamento della gEFS è ancora in gran parte sperimentale e, necessita a oggi di una conoscenza più approfondita in questo settore.

Bibliografia

  1. Coulam CB, Bustillo M, Schulman JD. Empty follicle syndrome. Fertil Steril 1986;46:1153-5.
  2. Blazquez A, Guillén JJ, Colomé C, et al. Empty follicle syndrome prevalence and management in oocyte donors. Hum Reprod 2014;29:2221-7.
  3. Madani T, Jahangiri N. Empty follicle syndrome: the possible cause of occurrence. Oman Med J 2015;30: 417-20.
  4. Revelli A, Carosso A, Grassi G, et al. Empty follicle syndrome revisited: definition, incidence, aetiology, early diagnosis and treatment. Reprod Biomed Online 2017;132-8.
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  6. Engmann L, Benadiva C. Agonist trigger: what is the best approach? Agonist trigger with aggressive luteal support. Fertil Steril 2012;97:531-3.
  7. Humaidan P, Polyzos NP, Alsbjerg B, et al. GnRHa trigger and individualized luteal phase HCG support according to ovarian response to stimulation: two prospective randomized controlled multi-centre studies in IVF patients. Hum Reprod 2013;28:2511-21.
  8. van Heusden A M, van Santbrink EJ, Schipper I, et al. The empty follicle syndrome is dead! Fertil Steril 2008;89:746.
  9. Ben-Shlomo I, Schiff E, Levran D, et al. Failure of oocyte retrieval during in vitro fertilization: a sporadic event rather than a syndrome. Fertil Steril 1991;55:324-7.
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  11. Onalan G, Pabuçcu R, Onalan R, et al. Empty follicle syndrome in two sisters with three cycles: case report. Hum Reprod 2003;18:1864-7.
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  13. Yariz KO, Walsh T, Uzak A, et al. Inherited mutation of the luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor (LHCGR) in empty follicle syndrome. Fertil Steril 2011;96:125-30.
  14. Stevenson TL, Lashen H. Empty follicle syndrome: the reality of a controversial syndrome, a systematic review. Fertil Steril 2008;90:691-8.
  15. Ndukwe G, Thornton S, Fishel S, et al. Predicting empty follicle syndrome. Fertil Steril 1996;66:845-7.
  16. Younis JS. The genuine empty follicle syndrome: is the king naked? Fertil Steril 2012;98:20-1.
  17. Meniru GI, Craft IL. Evidence from a salvaged treatment cycle supports an aetiology for the empty follicle syndrome that is related to terminal follicular developmental events. Hum Reprod 1997;12:2385-7.
  18. Uygur D, Alkan RN, Batuoğlu S. Recurrent empty follicle syndrome. J Assist Reprod Genet 2003;20:390-2.
  19. Haas J, Ophir L, Barzilay E, et al. Standard human chorionic gonadotropin versus double trigger for final oocyte maturation results in different granulosa cells gene expressions: a pilot study. Fertil Steril 2016;106:653-9.
  20. Asada Y, Itoi F, Honnma H, et al. Failure of GnRH agonist-triggered oocyte maturation: its cause and management. J Assist Reprod Genet 2013;30:581-5.
  21. Christopoulos G, Vlismas A, Barsoum-Derias E, et al. Rescue HCG to treat empty follicle syndrome after the use of a GnRH agonist as oocyte maturation trigger: first report on fresh embryo transfer and clinical pregnancy. Hum Fertil 2015;18:248-2.
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