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Prevenzione e terapia della sindrome del follicolo vuoto nella procreazione medicalmente assistita

Parere degli esperti |time pubblicato il
Prevenzione e terapia della sindrome del follicolo vuoto nella procreazione medicalmente assistita

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sindrome del follicolo vuoto (Empty Follicle Syndrome, EFS) nella procreazione medicalmente assistita (PMA) è definita come il completo fallimento nel recuperare gli ovociti dopo la stimolazione farmacologica dell'ovaio, il monitoraggio della crescita multipla follicolare e la puntura ovarica con l'aspirazione del follicolo al fine di recuperare l'ovocita, nonostante lo sviluppo apparentemente normale dei follicoli ovarici e la produzione appropriata di estradiolo da parte delle cellule della granulosa che delimitano la cavità del follicolo [1]. Il repentino aumento (picco) dell'ormone luteinizzante (Luteinizing Hormone, LH), che avviene fisiologicamente circa a metà del ciclo determinando l'ovulazione nella donna fertile, può essere indotto durante la PMA da una somministrazione di gonadotropina corionica umana (Human Chorionic Gonadotropin, HCG) o dell'agonista dell'ormone rilasciante gonadotropine (Gonadotropin Releasing Hormone Agonist, GnRH-a) in modo tale da promuovere il distacco dell'ovocita dal complesso cumulo ooforo-ovocita, andare nella cavità nel follicolo e ivi essere recuperato mediante aspirazione.

L'incertezza nella definizione di EFS si riflette nell'ampio intervallo di frequenza riportata in diversi studi, dallo 0,045% al 7% dei cicli di IVF (in vitro fertilization, IVF) e questo è dovuto al fatto che il livello soglia di HCG circolante dosato per definire un trattamento farmacologico come corretto è ancora incerto, in quanto nel caso di somministrazione di HCG un ampio range di concentrazioni (da 5-160 IU/l dopo circa 36 h dalla somministrazione esogena di HCG) è stato indicato da differenti studiosi come valore soglia di concentrazione [2-4]. Nel caso invece di somministrazione di GnRH-a, ampiamente utilizzato nei cicli per prevenire una grave sindrome da iperstimolazione ovarica nelle pazienti ad alto rischio, sono disponibili pochi dati sull'incidenza della EFS e non sono ancora stati stabiliti valori soglia di LH circolante che permettano una diagnosi di EFS [5-7]. Sulla base dunque dei dati disponibili, ci si è interrogati sulla vera e propria esistenza della EFS [8] in quanto alcuni autori affermano che quando viene eseguita un'adeguata stimolazione ovarica, l'insuccesso nel recuperare gli ovociti rappresenta un evento sporadico piuttosto che una vera sindrome, senza compromettere l'esito di successivi cicli di fecondazione [9]. Tuttavia, nonostante il cambiamento del protocollo di stimolazione ovarica e dell'intervallo di tempo tra la somministrazione del farmaco e il recupero degli ovociti, sono state riportate forme ricorrenti di EFS, suggerendo l'esistenza di una predisposizione paziente-correlata [10-13] identificabile in una predisposizione genetica o in fattori quali l'età, la diminuzione della riserva ovarica, la resistenza dell'ovaio alla stimolazione ovarica e l'obesità.

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Si distinguono due differenti forme di EFS, una falsa e una vera.

Sindrome del follicolo vuoto falsa (False Empty Follicle Syndrome, fEFS)

È definita come il fallimento completo del recupero di ovociti dopo una stimolazione ovarica controllata con uno sviluppo normale dei follicoli in presenza però di bassi e insufficienti livelli di HCG o di LH circolanti il giorno del recupero dell'ovocita, che suggeriscono un'induzione dell'ovulazione non andata a buon fine [14].

Le cause della fEFS posso essere molteplici, tra cui:

  • errori che si verificano al momento della autosomministrazione di HGC per via intramuscolare o sottocutanea. L'HCG estratto dalle urine di donne in gravidanza è commercializzato (almeno in Italia) in una scatola contenente due flaconcini (uno contenente il farmaco in polvere e uno la soluzione salina) che devono essere miscelati prima della somministrazione. Alcuni pazienti potrebbero non preparare in modo corretto la soluzione e quindi somministrarsi solamente la soluzione salina oppure la soluzione contenente una quantità minore del farmaco. In alternativa, l'utilizzo di dispositivi semiautomatici contenenti HCG ricombinante, pur richiedendo una certa padronanza nell'impostare la dose esatta del farmaco da erogare, potrebbero facilitare la somministrazione del farmaco, ma, ad oggi, non sono disponibili in tutti i Paesi;
  • l'inesattezza nel ricordare l'ora di autosomministrazione di HGC, quindi la paziente non è in grado di dare tale corretta informazione a medici e infermieri. L'effetto dell'HCG autosomministrato infatti può essere compromesso se il recupero degli ovociti viene eseguito troppo presto (prima delle 34 ore dall'iniezione) o troppo tardi (dopo 38 ore) quando i follicoli più grandi hanno già spontaneamente rilasciato l'ovocita;
  • la non adeguata conservazione del farmaco che richiede di essere tenuto lontano da sorgenti luminose dirette e a temperature inferiori ai 25°C;
  • difetti nella strumentazione di aspirazione che non possono essere identificati e risolti durante il recupero degli ovociti.

Poiché tra le cause di fEFS vi è la non corretta somministrazione di HGC, il trattamento logico è quello di somministrare un'altra dose di HCG e di programmare un secondo recupero di ovociti. Questo approccio, proposto per la prima volta nel 1996 da Ndukwe et al., può essere più efficace quando la fEFS è diagnosticata precocemente durante il primo recupero di ovociti, prima di aver punto tutti i follicoli [15]. Differenti studi hanno riportato il successo di una seconda dose di HCG con una percentuale di successo di gravidanza tra il 39 e il 50%.

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