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Preservazione della fertilità nelle pazienti oncologiche

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Preservazione della fertilità nelle pazienti oncologiche

I progressi nella diagnosi e nel trattamento del cancro, sia in età infantile che adulta, hanno fatto registrare nel tempo notevoli incrementi della sopravvivenza (aspettativa di vita) dei pazienti affetti da tumori. Infatti, aggressive dosi di chemioterapia, radioterapia e trapianto di midollo osseo oggigiorno possono curare più del 90% dei soggetti colpiti in età infantile da tumori maligni. In uno studio epidemiologico del 1999 è stato previsto che nel 2010 un adulto su 250 sarebbe stato un sopravvissuto al cancro (1); in un altro studio del 2002 si è dedotto che nel secolo corrente, un adulto su 1000, nella terza decade di vita, sarà sopravvissuto alla malattia affrontata in età pediatrica (2). L’incremento della sopravvivenza e della guarigione di molti pazienti oncologici comporta la presenza di una popolazione sempre più ampia di individui che nell’intento di avere figli avranno problemi di infertilità. Difatti, come è noto, nelle donne il trattamento dei tumori può provocare un’alterazione della funzione dell’ovaio definita insufficienza ovarica prematura (in inglese Premature Ovarian Failure abbreviato in POF) o più semplicemente menopausa precoce (3,4), perché le donne si trovano in una condizione equivalente alla menopausa in una fase della vita nella quale dovrebbero essere fertili. Nell’ovaio tale danno può dipendere da vari fattori quali l’età della donna, il tipo di protocollo di cura utilizzato, la quantità complessiva di farmaco somministrata e la condizione iniziale della riserva ovarica (5,6). Per riserva ovarica s’intende il numero e la qualità di cellule uovo presenti nell’ovaio in un dato momento della vita della donna. Queste cellule sono immagazzinate nell’ovaio già alla nascita e, dalla pubertà in poi, iniziano a maturare e a svilupparsi per poi essere espulse negli ovidutti. La riserva ovarica evolve diversamente da un soggetto all’altro, in base a diversi fattori. L’amenorrea, cioè la mancanza dei normali cicli mestruali, che s’instaura dopo i trattamenti chemio e radioterapici, è presente in una percentuale che va dal 20 al 70% dei casi nelle donne in età fertile al di sotto dei 40 anni e dal 50 al 100% dei casi nelle donne di età maggiore o più avanzata. La variabilità biologica delle diverse forme di amenorrea che si sviluppa nelle donne sottoposte a cure oncologiche, si spiega con il numero e le caratteristiche delle cellule uovo presenti nell’ovaio. Infatti, esse vengono formate durante lo sviluppo del feto e, quelle presenti alla nascita, costituiscono la riserva degli ovociti che la donna avrà per il resto della sua vita. A partire dalla pubertà il numero degli ovociti diminuisce, fino alla menopausa. Perciò l’azione dei trattamenti dannosi per le cellule, o citotossici, determina danni all’ovaio in modo progressivo, in relazione alla quantità e alla durata dei trattamenti impiegati. Inoltre, in base alle condizioni di partenza della paziente da trattare, il danno all’ovaio che ne consegue può consistere in una infertilità relativa o totale e irreversibile (5,6).

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Gli agenti alchilanti, così chiamati perché inducono una specifica modificazione chimica in molecole come le proteine e gli acidi nucleici (p.es.: DNA), sono utilizzati nei protocolli di chemioterapia e sviluppano la maggiore tossicità sulle ovaie. Quelli che vengono definiti ad alto rischio per disfunzione gonadica sono:  ciclofosfamide, busulfan, melfalan, clorambucile, dacarbazina, procarbazina, ifosfamide, thiotepa e le mostarde azotate (7). L’alchilante doxorubicina e gli agenti con effetto simil-alchilante, cisplatino e carboplatino, rientrano nella categoria di rischio medio, mentre methotrexate, bleomicina, 5-fluoracile, actinomicina-D, mercaptopurina e vincristina sono considerati a basso rischio di provocare danni all’ovaio e di alterarne la funzione. Anche la radioterapia ha un effetto dannoso sulla struttura e la funzione dell’ovaio, strettamente dipendente da: dose di radiazioni (che si misurano in Gray, abbreviato Gy), parte del corpo irradiata ed età della paziente. Le radiazioni ionizzanti somministrate all’addome e alla pelvi, associate con agenti alchilanti, spesso inducono la POF, rendendo le pazienti infertili in quasi il 100% dei casi (8). E’ stato evidenziato che dosi di radiazione di 2 Gy sull’area della pelvi inducono la perdita del 50% dei follicoli primordiali (9), che sono quelli immagazzinati nell’ovaio, destinati a maturare durante i cicli mestruali. In un altro studio, è stato dimostrato che 15 Gy di radiazioni determinano, con certezza quasi assoluta, una situazione di menopausa precoce in donne con età superiore o uguale a 20 anni (10). In diversi quadri di tumori il congelamento, definito anche crioconservazione, del tessuto dell’ovaio è considerato opportuno. In alcuni casi, a seconda della localizzazione e della estensione del tumore si evita la rimozione dell’utero, ad esempio se la lesione neoplastica è limitata al collo (cervice) dell’utero, alla vagina o se un adenocarcinoma è limitato agli strati più superficiali dell'endometrio, il tessuto che tappezza internamente l’utero. Tutti questi quadri potrebbero mettere la donna nelle condizioni di avere figli, una volta guarita dal tumore. Lo stesso si può verificare in alcuni casi selezionati di carcinoma localizzato ad un solo ovaio ed diagnosticato in uno stadio molto precoce (stadio IA). In tutte queste situazioni, però, la possibilità di procreare dipende dalla precedente attuazione di procedure di preservazione della fertilità, come ad esempio la crioconservazione del tessuto ovarico della paziente. La crioconservazione non dovrebbe essere riservata esclusivamente alle donne portatrici di tumori maligni (11). Infatti, può essere indicata per le malattie non tumorali, quando si rendono necessarie cure che mettono a rischio la funzione riproduttiva, come ad esempio il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (trapianto di midollo). In alcune malattie del sangue, benigne ma molto gravi, come anemia falciforme, talassemia major e anemia aplastica, e in malattie autoimmuni come lupus eritematoso sistemico e trombocitopenia autoimmune, si ricorre al trapianto di midollo quando non c’è risposta alla terapia immunosoppressiva. Anche in malattie benigne dell’apparato riproduttivo, come endometriosi ovarica ricorrente o cisti mucinose ovariche ricorrenti, si potrebbe ricorrere alla crioconservazione del tessuto ovarico. L’endometriosi ovarica consiste nell’anomala localizzazione di tessuto uterino nell’ovaio e le cisti mucinose sono un tipo particolare di cisti che può colpire l’ovaio.

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