La preservazione della fertilità contro l’invecchiamento ovarico è una valida alternativa all’ovodonazione?

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La preservazione della fertilità contro l’invecchiamento ovarico è una valida alternativa all’ovodonazione?

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Come in molti altri campi, anche in medicina della riproduzione, l’opera dei medici cerca di spostarsi dalla terapia alla prevenzione e, per noi specialisti del settore, uno degli aspetti importanti della prevenzione è sicuramente la cosiddetta “preservazione della fertilità“. Il termine preservazione della fertilità si riferisce a procedure biotecnologiche che danno ai pazienti la possibilità di posticipare la loro genitorialità. La preservazione della fertilità è un settore in rapida evoluzione a causa del carattere innovativo delle procedure biotecnologiche attuali. La crioconservazione del liquido seminale è una procedura consolidata da oltre 50 anni e permette al maschio di preservare i propri gameti a fronte di una patologia che per danno diretto o iatrogeno possa renderlo definitivamente sterile. Diversamente dall’uomo, la preservazione della fertilità nella donna in età riproduttiva si è sviluppata da circa un ventennio ma è diventata una procedura consolidata, e non più sperimentale, solo da pochi anni quando con l’introduzione della vitrificazione ovocitaria si è ottenuto un notevole miglioramento nei risultati e nella riproducibilità della tecnica rispetto a tecniche di congelamento precedenti. Tutto questo ha permesso alle donne di conservare il proprio patrimonio riproduttivo a fronte di patologie neoplastiche siano esse benigne o maligne che inesorabilmente portano a un danno della riserva ovarica tale da imporre spesso come unica via riproduttiva per il futuro una procedura eterologa con ovociti di donatrice. Inoltre, è ben noto che la fertilità femminile diminuisce gradualmente con l’età fino a un suo esaurimento che precede di circa dieci anni la comparsa della menopausa. Oggi si assiste inoltre a uno spostamento in un’età più avanzata della prima gravidanza. Le motivazioni sul perché le donne facciano i figli in età avanzata sono da ricondurre essenzialmente ai modelli organizzativi delle società moderne per la tutela della maternità a fronte del cambiamento del ruolo della donna nella società odierna. Questo comporta da parte delle donne un maggior ricorso all’utilizzo delle attuali tecnologie riproduttive di tipo eterologo, in quanto le attuali tecnologie di riproduzione in campo omologo non sempre sono in grado di compensare con successo lo stato d’infertilità che si andrà a instaurare con l’avanzare dell’età.

La criopreservazione ovocitaria effettuata in giovane età permetterà a queste pazienti di prevenire il danno biologico dovuto all’età e offre l’opportunità di avere una gravidanza a un’età più avanzata o comunque in un’età ritenuta idonea dalla donna per affrontare una maternità, di avere un figlio geneticamente proprio senza dovere ricorrere ad altre eventuali soluzioni quali l’ovodonazione o l’adozione.

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L’opportunità che oggi offre la crioconservazione dei propri ovociti

È chiaramente dimostrato che nei Paesi industrializzati si fanno meno figli rispetto a ciò che sarebbe auspicabile per mantenere costante il livello di sostituzione. Il livello di sostituzione da un punto di vista demografico rappresenta il numero minimo di figli che una coppia dovrebbe avere per garantire che una determinata popolazione resti costante di generazione in generazione, e in Italia è pari a 2,1. L’ISTAT riporta quanto segue: nel 2018 il numero medio di figli per donna è di 1,29 abbondantemente sotto al valore di 2,1 [1]. Questo andamento è riscontrabile anche negli altri Paesi europei [2,3]. Pertanto nei Paesi industrializzati contemporaneamente all’evidente calo della natalità si sta assistendo a un fenomeno paradossale: mentre diminuisce il tasso totale di fertilità, si assiste a un aumento di richiesta di maternità in età avanza, intendendo per avanzata un’età uguale o superiore ai 35 anni [4]. Posticipare la gravidanza inevitabilmente si scontra con un calo fisiologico della fertilità nella donna e questo comporta sempre più spesso di dovere ricorrere all’aiuto delle tecnologie di riproduzione assistita per aumentare le possibilità di ottenere il risultato sperato, cioè la gravidanza. Questo fenomeno è avvalorato dai dati riportati nei registri di procreazione medicalmente assistita dei vari stati. Il registro americano SART (Society for Assisted Reproductive Technologies) mostra che, tra il 1999 e il 2008, il numero di donne di 40 anni o più che cercano trattamenti per la fertilità è aumentato di oltre l’80% mentre per le donne di età inferiore ai 35 anni l’aumento era di circa il 45%. In Europa il tasso di nati da donne di 40 anni o più si è duplicato dal 1980 al 2006 [5], lo stesso dicasi per i dati forniti dal Registro PMA italiano dove i cicli di procreazione medicalmente assistita in donne di età uguale o superiore a 40 anni sono passati da 20,7% del 2005 al 35,2% del 2017 [6].

Lo spostamento della prima gravidanza in età avanzata è da imputare al fatto che molte società moderne sono organizzate in modo tale da rendere sempre più difficile alle donne avere figli in un’età biologicamente idonea da un punto di vista riproduttivo [7]. Si è quindi aperto un divario tra l’età biologica in cui la fertilità è massima nella donna (tra i 18 e i 25 anni) e l’età socialmente più appropriata per avere un figlio (30-35 anni e oltre). Le cause di questo andamento vanno ricercate nel cambiamento sociale del ruolo della donna nella società: vi è un maggiore utilizzo dei metodi di controllo delle nascite (contraccettivi), aumenta il numero di donne con un grado d’istruzione superiore, è cambiato il ruolo della donna nel mondo del lavoro, il che comporta maggiori opportunità di carriera, l’alto costo della vita sposta in avanti l’età del matrimonio e ritarda la nascita del primo figlio in funzione di una maggiore stabilità economica della coppia, aumentano separazioni e divorzi che portano alla formazione di nuove coppie in un’età più avanzata, e infine la disponibilità delle tecnologie di riproduzione assistita offre la sensazione alle coppie di potere ottenere una gravidanza in qualsiasi momento della vita. La possibilità di avere un figlio inizia a diminuire dopo i 30 anni, in maniera lenta fino a 35 anni, dai 35 anni in poi subisce una forte accelerazione e la fertilità di fatto termina circa dieci anni prima della menopausa (40-42 anni) [8]. Questa barriera dei 35 anni in termini di decremento della fertilità femminile è decretata da studi su popolazioni fertili, studi su donazioni di liquido seminale, studi su ovodonazioni e studi di riproduzione assistita su coppie che non utilizzano donatori siano essi maschili o femminili [9]. La possibilità di rimanere senza figli, condizione nota come sterilità, in funzione dell’età del matrimonio è del 5,7% all’età di 20-24 anni, sale al 29,6% dai 35 ai 39 anni e arriva al 63% dai 40 ai 44 anni [10]. Questo avviene perché vi è un declino del numero degli ovociti con l’aumentare dell’età della donna e dalla qualità degli stessi. Il dogma centrale della medicina riproduttiva nella donna è che nasce con un patrimonio ovocitario finito e non rinnovabile al contrario dell’uomo [11]. La produzione ovocitaria cessa durante la vita intrauterina, con la pubertà inizia la fertilità che termina con la menopausa per esaurimento del patrimonio ovocitario. Il fatto di non potere rinnovare continuamente questo patrimonio ovocitario ha come conseguenza un invecchiamento della cellula uovo e una diminuzione del numero delle stesse. Questo aspetto comporta che più del 50% degli ovociti ovulati dai 40 anni in avanti presentino delle anomalie cromosomiche arrivando a un tasso del 75% a 43 anni, il che si traduce che gli embrioni formati da questi ovociti a 40 anni presentino un 80% circa di tali anomalie cromosomiche [12,13].

Questo fenomeno da un punto di vista clinico comporta un tasso di abortività pre-clinico di circa il 90% nel periodo che va dal presunto concepimento alla mestruazione, periodo nel quale non è possibile rilevare una gravidanza in atto, questo spiega di fatto perché la fertilità cessa circa 10 anni prima dell’avvento della menopausa [14,15]. Questa difficoltà procreativa porta le coppie a ricercare un aiuto nelle tecnologie di riproduzione assistita ma le tecnologie di riproduzione assistita su base omologa (fra i componenti della coppia) sono in grado di compensare il naturale declino della fertilità legato all’età? la risposta è no. Si stima che le procedure di procreazione medicalmente assistita compensino solo il 50% delle nascite perse rinviando un primo tentativo di gravidanza dai 30 ai 35 anni di età e meno del 30% rinviando un primo tentativo di gravidanza dai 35 ai 40 anni di età [16]. Si evince che la procreazione medicalmente assistita in ambito omologo non può supplire per tutte le nascite perse, dovute al declino della fertilità dopo l’età di 35 anni. Ne consegue che aumentano le richieste di ovodonazione [17], e più del 60% dei cicli di ovodonazione in donne di età uguale o superiore a 40 anni trova come indicazione la scarsa riserva ovarica in termini ovocitari e i ripetuti fallimenti di procedure di fecondazione assistita omologa [18]. La Società di Medicina della Riproduzione Americana [19] riporta che nessun trattamento diverso dall’ovodonazione ha dimostrato di essere efficacie per le donne oltre i 40 anni e per le donne con compromissione della riserva ovarica. L’ovodonazione è il trattamento di scelta per l’infertilità legata all’età, per contro non è facile per una donna utilizzare ovociti non geneticamente propri tant’è che la donazione di ovocti non è mai una prima scelta e molte donne la rifiutano come procedura. In un recente sondaggio su 183 donne, il 39% ha optato per l’adozione rispetto alla donazione di ovociti e il 15% ha preferito non avere figli anziché sottoporsi alla donazione di ovociti [20]. Pertanto ci troviamo di fronte a un bivio riproduttivo o fare un figlio in giovane età, ma questo è poco praticabile nelle nostre società, o si corre il rischio in futuro, quando verrà pianificata la gravidanza di dovere ricorrere alla donazione di ovociti. Oggi, grazie alla vitrificazione ovocitaria proposta nel 2005 dal gruppo sud coreano di Kuwayama e collaboratori [21], abbiamo una reale alternativa al bivio riproduttivo sopracitato ossia crioconservare i propri ovociti a un’età quando ancora le possibilità di successo sono alte per poi utilizzarli in futuro qualora ne sussista la necessità. Il congelare i propri ovociti di fatto permette di “congelare il tempo”: questo in termini pratici comporta che se una paziente di 40 anni ha congelato i propri ovociti all’età di 33 anni, e in caso non abbia ottenuto una gravidanza spontanea nel frattempo, decidesse di optare per una tecnica di fecondazione in vitro le sue possibilità di successo non saranno quelle di una donna di 40 anni bensì quelle di una donna di 33 anni.

Possiamo considerare questa procedura come una procedura di prevenzione in campo riproduttivo contro l’invecchiamento ovarico che consente di utilizzare ovociti geneticamente propri e non dipendere dalla donazione degli stessi. Va altresì ricordato che il risultato non è garantito ma si hanno solo più possibilità di raggiungerlo [22], peraltro questo non avviene neanche in una fecondazione in vitro di tipo omologo. Età e numero di ovociti sono stati individuati come i principali fattori di successo. Vi è accordo in letteratura di porre come limite per crioconservare i propri ovociti con buone possibilità di successo un’età non superiore a 35 anni, sebbene la maggiore richiesta di crioconservazione ovocitaria si attesti in una fascia di età dai 37 ai 40 anni [23], per le ragioni prima descritte. Da un ampio studio a conferma di quanto è stato espresso in precedenza viene confermato che in donne di età uguale o inferiore ai 35 anni in cui si sono ottenuti 8-10 ovociti la probabilità cumulativa di avere un figlio era del 35-45% rispettivamente, con 15 ovociti ottenuti i tassi di successo raggiungevano il 70% mentre nelle pazienti di età superiore ai 35 anni i tassi cumulativi di gravidanza con 8-10 ovociti scendevano a 17-25% rispettivamente mentre con 15 ovociti scendevano al 38% [23].

Da più studi è emerso che le pazienti che maggiormente fanno richiesta della procedura di crioconservazione dei propri ovociti sono donne con alta scolarità, impegnate nel mondo del lavoro con incarichi apicali e soprattutto nella stragrande maggioranza dei casi sono single [23]. Molte sono state le critiche nei confronti della crioconservazione dei propri ovociti a scopo preventivo dove si affermava che non vi è una indicazione medica, ma vorrei ricordare che in medicina si ricorre a trattamenti senza una indicazione medica da tempo, esempio: la contraccezione ormonale, l’interruzione volontaria di gravidanza, il taglio cesareo elettivo, tutte pratiche basate sull’autodeterminazione della paziente. La crioconservazione dei propri ovociti ha come fine prevenire uno stato d’infertilità involontaria futuro legato all’avanzare dell’età che noi già peraltro trattiamo mediante procedure di procreazione medicalmente assistita omologa sotto la voce incorretta d’infertilità inspiegata quando in realtà la causa è nota e si chiama invecchiamento ovocitario [24]. Tuttavia, nessuno sarebbe contrario a eventuali misure di prevenzione contro l’osteoporosi o la malattia di Alzheimer qualora fossero disponibili. La vitrificazione ovocitaria al fine di preservare la fertilità in età avanzata permette alla donna ciò che all’uomo è reso possibile da più di 60anni [25] ossia criopreservare il liquido seminale. Permette alla donna di diventare madre biologica dei propri figli. La crioconservazione degli ovociti è un’altra tecnica da aggiungere alla già vasta lista di strumenti a disposizione della donna per controllare liberamente il proprio stato di fertilitàsia in senso contraccettivo che riproduttivo. La donna deciderà se, quando e con chi fare figli, riducendo cosi l’ansia riproduttiva che si crea contro il tempo che passa, portando inevitabilmente a scelte più serene e ponderate in materia di pianificazione familiare [26,27].

Si potrebbe sostenere che è eticamente inaccettabile incoraggiare una donna a sottoporsi a un trattamento di riproduzione assistita con i propri ovociti a 42 anni avendo un tasso di successo del 6,6% per ciclo, quando il tasso equivalente con i propri ovociti congelati all’età di 30 anni sarebbe uguale o superiore al > 35% [28].

Conclusioni

La fertilità femminile inizia a diminuire a partire da un’età di circa 30 anni e si conclude a un’età media di 41-42 anni. Il ritardare la maternità implica un aumento della subfertilità e infertilità involontaria. Le donne più spesso devono ricorrere alla “speranza” della tecnologia riproduttiva. La ricerca di un figlio dopo i 40 anni è un problema medico-sociale che dobbiamo affrontare: accettare la mancanza di un figlio è stressante, sperare nell’insorgenza di una gravidanza spontanea in una paziente nullipara dopo i 40 anni è poco probabile, le tecnologie di riproduzione assistita in ambito omologo dopo i 42 anni danno tassi di successo che spesso non superano il 10% se non di meno, ricorrendo all’ovodonazione i tassi di successo sono elevati in quanto le donatrici sono donne giovani ma resta il problema genetico, l’adozione per molti è da considerarsi l’ultima spiaggia. Oggi, visto il notevole miglioramento delle tecnologie di riproduzione assistita, la preservazione elettiva dei propri ovociti allo scopo di combattere l’infertilità legata all’età è una nuova opportunità che ci è offerta dalla medicina della riproduzione a scopo di prevenzione, lasciando alla donna correttamente informatala la libertà di scelta sul suo futuro riproduttivo. In realtà vi potrebbero essere dei fattori limitanti all’uso del congelamento ovocitario preventivo quali::l’incertezza del successo, l’insorgenza di una gravidanza spontanea che potrebbe rendere inutile questa azione di prevenzione, lo stress emotivo di doversi sottoporre a una stimolazione con successivo prelievo ovocitario che sicuramente risulta più invasivo di una crioconservazione di liquido seminale, le complicanze e i rischi legati alla stimolazione e al prelievo, il fatto di prendere una decisione precoce per una eventuale tardiva pianificazione della maternità e infine i costi da sostenere per la procedura e lo stoccaggio degli ovociti. A fronte di questo ultimo punto riporto di seguito che la provincia autonoma di Trento e la regione Toscana hanno rispettivamente deliberato nel 2018 e nel 2019 la copertura finanziaria delle spese per questa procedura di crioconservazione ovocitaria in assenza di indicazione medica, e speriamo che altre regioni in Italia seguano questo esempio.

Il congelamento preventivo dei propri ovociti è oggi una opportunità reale, ma non è una alternativa alle politiche familiari adeguate che ogni società dovrebbe attuare per garantire una maternità consapevole.

Bibliografia

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