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Preparazione per i cicli da scongelamento e da ovodonazione

Parere degli esperti |time pubblicato il
Preparazione per i cicli da scongelamento e da ovodonazione

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Fino dagli albori della fecondazione assistita è nata l’esigenza del congelamento. Infatti, l’evidenza dei bassissimi risultati ottenuti con l’ovulazione spontanea ha spinto alla necessità dell’induzione dell’ovulazione multipla, e quindi all’ottenimento di un numero di ovociti e di embrioni che spesso eccede quello necessario per il trasferimento a fresco. Il fatto che da non tutti i follicoli si ottengono ovociti, che non tutti gli ovociti sono maturi, che non tutti si fertilizzano, che non tutti gli embrioni si sviluppano correttamente rendono la PMA assolutamente non assoggettabile a regole matematiche. Inoltre, recentemente ha preso piede l’utilizzo del freeze all (congelo tutto) per evitare l’iperstimolo ovarico nei casi a rischio [1]. Pertanto si passa dalla situazione in cui non ci sono embrioni da trasferire, a quella in cui si hanno ovociti e/o embrioni in eccesso, da tutelare e quindi congelare. Il congelamento è stato eseguito nei primi anni con la tecnica cosiddetta lenta, abbassando lentamente la temperatura fino ad arrivare alla temperatura dell’azoto liquido, poi con la cosiddetta vitrificazione, che fornisce risultati sicuramente migliori.

Con l’introduzione del congelamento è quindi nata l’esigenza di approntare adeguate metodiche di preparazione endometriale per avviarsi allo scongelamento e per supportare la fase luteale e le prime settimane di gravidanza. Sebbene inoltre si parta da un presupposto completamente diverso, con l’introduzione della ovodonazione e della embriodonazione si è posta anche in queste situazioni la necessità di preparare adeguatamente l’endometrio. Entrambe le situazioni quindi, transfer da scongelamento embrionario nella fecondazione omologa e transfer da eterologa, necessitano di una preparazione endometriale.

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I protocolli che possono essere seguiti sono essenzialmente di tre tipi: a) il ciclo naturale, puro o modificato, b) il ciclo artificiale, con o senza soppressione, c) il ciclo blandamente stimolato con gonadotropine o inibitori dell’aromatasi.

Il ciclo naturale si esegue seguendo la paziente con un monitoraggio ecografico e un monitoraggio del picco di LH, mediante la determinazione di questo ormone nelle urine. Una volta avvenuto il picco di LH, si programma il trasferimento embrionario. Presenta alcune criticità, che ne determinano un utilizzo non molto diffuso. In primo luogo non sempre i cicli spontanei delle pazienti sono ovulatori, o non sempre il picco di LH riesce a essere determinato con precisione, essendo la sua durata estremamente breve (solo poche ore). In secondo luogo, occorre avere un’organizzazione che preveda trasferimenti embrionari in ogni giorno della settimana, con elasticità di orari. Il ciclo naturale modificato prevede invece la somministrazione dell’hCG (l’ormone che mima il picco di LH), quando il follicolo raggiunge la dimensione tra i 16-18 mm. Anche il ciclo naturale modificato determina la necessità di poter eseguire l’embryo transfer in qualsiasi giorno della settimana.

Le due varianti del ciclo naturale sono utilizzate pressoché esclusivamente per il trasferimento di embrioni derivanti dalla coppia. Per quanto riguarda l’ovodonazione o la embriodonazione, la necessità di coordinare il transfer con la disponibilità dei donatori o, in caso di materiale congelato, con le esigenze del Centro che esegue la procedura rende necessario l’utilizzo del ciclo artificiale.

Il ciclo artificiale consiste nel determinare la crescita endometriale mediante estrogeni esogeni, o l’estradiolo valerato somministrato per via orale o l’estradiolo sotto forma di cerotti transdermici. La somministrazione dell’estradiolo valerato può essere effettuata a dosaggi fissi o crescenti, partendo da 2 mg per arrivare anche a 8 mg al giorno. I cerotti transdermici vengono dati al dosaggio di 100-200 µg, e sostituiti ogni terzo giorno. I protocolli sono i più vari e dipendono soprattutto dalla confidenza dell’operatore con una terapia [2]. Quando l’endometrio raggiunge i 7-8 mm e ha un aspetto trilaminare si inizia la somministrazione di progesterone e si programma l’embryo transfer. Per avere la certezza che non ci sia un’interferenza da parte dell’attività ovarica endogena, il ciclo artificiale può prevedere l’associazione di un analogo del GnRH, in modo da bloccare la secrezione endogena ipofisaria di FSH e LH. Si possono usare gli analoghi agonisti triptorelina, leuprolide, buserelin, in somministrazione singola depot o giornaliera, partendo dalla fase medio-luteale del ciclo precedente a quello di trattamento. Oppure si possono utilizzare gli analoghi antagonisti per 5-6 giorni a partire dal primo giorno del ciclo, senza proseguire successivamente in quanto il valore circolante di estrogeni effettua poi un’azione inibitoria sull’ipofisi, con il cosiddetto feedback negativo.

L’ultima alternativa è la stimolazione minima dell’ovulazione, effettuata con gonadotropine (e analoghi antagonisti) a basso dosaggio (37,5-75 UI/die) oppure con inibitori dell’aromatasi (letrozolo 5 mg/die per 5 giorni, non utilizzabile in Italia). Quando il follicolo raggiunge i 16-18 mm si induce la maturazione finale con hCG e si programma l’embryo transfer.

La fase luteale può evitare di essere supplementata con progesterone nel caso di un ciclo naturale, in tutti gli altri casi il progesterone viene somministrato. Con il ciclo artificiale poi la supplementazione deve essere proseguita fino alla 10-12a settimana, in quanto assenti i corpi lutei. Senza supplementazione e senza corpi lutei in questi casi si determinerebbe un aborto [3].

Esistono numerosi dati in letteratura che hanno cercato di identificare il metodo migliore di preparare l’endometrio. Una Cochrane del 2010 di Glujovsy ha concluso che non esistono sufficienti evidenze per raccomandare un metodo di preparazione rispetto agli altri, sia nel caso di embrioni da scongelamento che da ovodonazione [4].

Una metanalisi del 2016, che include anche 11 studi randomizzati caso-controllo, ha mostrato che non esistono differenze nei successi tra i vari metodi di preparazione, sebbene esista una lieve differenza, statisticamente poco significativa, a sfavore del ciclo artificiale, che viene annullata se il ciclo artificiale viene preparato con gli analoghi [5]. Per quanto riguarda i bambini nati, il ciclo artificiale non presenta differenze rispetto al ciclo naturale [6]. Anche il ciclo con minima stimolazione è in grado di offrire gli stessi risultati [4]. Pertanto, lo schema con cui si prepara l’endometrio per l’embryo transfer, sia di embrioni precedentemente crioconservati sia di embrioni derivanti da ovodonazione, non è il fattore determinante il successo della procedura stessa.

In molti Centri si offrono terapie adiuvanti, come aspirina, eparina, cortisonici, immunoglobuline endovenose. L’aspirina a basso dosaggio, somministrata senza un’indicazione precisa come si ha invece nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi, e quindi nella popolazione generale che va incontro a PMA, è stata dimostrata, anche con trial randomizzati caso-controllo, non avere alcuna efficacia nell’aumentare i successi in termini di gravidanza [7]. In caso di ovodonazione invece la cardioaspirina può avere un senso nel ridurre il rischio di pre-eclampsia, il rischio maggiore e più frequente con l’ovodonazione. L’utilizzo della cardioaspirina fino alla settimana 36 di gravidanza riduce del 15% il rischio ipertensivo [8].

L’utilizzo dell’eparina, anche qui in caso in cui non esista un’indicazione specifica, risulta anch’essa non dare differenze in termini significativi negli studi randomizzati, mentre negli studi osservazionali, gravati da diversi bias, appare il contrario [9]. Lo stesso discorso si pone per i glucocorticoidi [10].

Nel recente passato è stata rivista anche la fase successiva all’embryo transfer, quella relativa al periodo preimpianto. Il concetto più significativo riguarda il richiamo alla fisiologia delle modificazioni ormonali tipiche della fase luteale. Nell’endometrio esistono recettori per LH e GnRH che rispondono quindi a stimoli determinati da LH, hCG (questo interagisce con lo stesso recettore di LH) e GnRH e analoghi [11]. Lo stimolo dei recettori LH e GnRH avviene anche con ipofisi completamente inibita, permettendo un’interazione che facilita l’impianto, anche in cicli di ovodonazione [11]. Sulla base di questo concetto si sono fatti studi con la somministrazione di triptorelina in fase luteale. L’aggiunta di 1 mg di triptorelina acetato 3 giorni dopo il transfer è stata ipotizzata migliorare i risultati nelle ovodonazioni [12]. Anche nei cicli naturali con trasferimento di embrioni scongelati l’aggiunta di triptorelina luteale migliora i tassi di impianto [11]. Questi dati indicano che l’aggiunta di triptorelina in fase luteale non ha solo lo scopo di recuperare i corpi lutei nei cicli di stimolazione in cui il trigger è stato l’analogo agonista [13], ma che anche c’è una evidente azione diretta e favorente sull’endometrio.

Anche l’hCG interagisce con i recettori per LH endometriali, ma il dosaggio ha un ruolo importante. Dosaggi alti, come quelli previsti nel corso delle stimolazioni (tra le 5000 e le 10000 UI), determinano una down-regulation e internalizzazione dei recettori per LH, provocando una ridotta capacità di favorire l’impianto. L’esposizione invece a microdosi di hCG nel periodo perimpianto è in grado di favorire l’interazione tra endometrio ed embrione [14]. Un approccio molto elegante da parte di Andersen è stato quello di somministrare vari dosaggi di hCG in microdosi tra 100 e 150 UI al giorno e di studiarne gli effetti sui recettori e sull’impianto, andando a dimostrare che le microdosi aiutano l’impianto [15].

Sulla base dei favorevoli risultati pubblicati relativamente all’uso di hCG e triptorelina luteale, il gruppo di Orvieto ha proposto un approccio interessante con la preparazione del transfer con ciclo naturale, la somministrazione di hCG 250 µg il giorno del transfer e una iniezione di triptorelina 0,1 il quarto giorno dopo il transfer. Con questo schema sono stati pubblicati risultati che evidenziano un incremento di impianti [16].

In conclusione, nessuno degli schemi che sono descritti per la preparazione endometriale ha dimostrato una superiorità rispetto agli altri. L’aggiunta di farmaci come cortisonici, aspirina o eparina, se non indicati sulla base di precise patologie, non ha riscontri positivi e aumenta la complessità della terapia con maggiori burn-out psicologici e possibilità di errori.

Una maggiore attenzione alla fisiologia dell’impianto, agendo sui recettori che naturalmente vengono stimolati durante il processo, come i recettori per LH e GnRH, rappresenta invece una strada percorribile per aumentare le possibilità di successo.

Dr. Francesco M. Fusi - Responsabile UOSD (unità operativa semplice dipartimentale) Ginecologia 2- Centro Procreazione medicalmente assistita (PMA) - Dipartimento Materno-Infantile e Pediatrico ASST - Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo

Bibliografia

  1. Banker and Garcia Velasco. Revisiting ovarian hyper stimulation syndrome: Towards OHSS free clinic. J Hum Reprod Sci 2015;8(1):13-7.
  2. Kalem Z, Kalem MN, Gürgan T. Methods for endometrial preparation in frozen-thawed embryo transfer cycles. J Turk Ger Gynecol Assoc 2016;17(3):168-72.
  3. Csapo AI, Pulkkinen MO, Ruttner B, et al. The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance. I. Preliminary studies. Am J Obstet Gynecol 1972;112(8):1061-7.
  4. Glujovsky D, Pesce R, Fiszbajn G, et al. Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes. Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan 20;(1):CD006359.
  5. Yarali H, Polat M, Mumusoglu S, et al. Preparation of endometrium for frozen embryo replacement cycles: a systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet 2016;33(10):1287-304.
  6. Groenewoud ER, Cohlen B, Al-Oraiby A, et al. A randomized controlled, non-inferiority trial of modified natural versus artificial cycle for cryo-thawed embryo transfer. Hum Reprod 2016;31(7):1483-92.
  7. Siristatidis CS, Basios G, Pergialiotis V, et al. Aspirin for in vitro fertilisation. Cochrane Database Syst Rev 2016 Nov 3;11:CD004832.
  8. Seshadri S, Sunkara SK, Khalaf Y, et al. Effect of heparin on the outcome of IVF treatment: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online 2012;25(6):572-84.
  9. Boomsma CM, Macklon NS. Does glucocorticoid therapy in the peri-implantation period have an impact on IVF outcomes? Curr Opin Obstet Gynecol 2008;20(3):249-56.
  10. Tesarik J, Hazout A, Mendoza C. Enhancement of embryo developmental potential by a single administration of GnRH agonist at the time of implantation. Hum Reprod 2004;19:1176-80.
  11. Check JH, Wilson C, Levine K, et al. Improved implantation and live delivered pregnancy rates following transfer of embryos derived from donor oocytes by single injection of leuprolide in mid-luteal phase. Clin Exp Obstet 2015;42(4):429-30.
  12. Seikkula J, Anttila L, Polo-Kantola P, et al. Effect of mid-luteal phase GnRH agonist on frozen-thawed embryo transfers during natural menstrual cycles: a randomised clinical pilot study. Gynecol Endocrinol 2016;32(12):961-4.
  13. Fusi FM, Arnoldi M, Bosisio C, et al. Ovulation induction and luteal support with GnRH agonist in patients at high risk for hyperstimulation syndrome. Gynecol Endocrinol 2015;31(9):693-7.
  14. Evans J, Salamonsen LA. Too much of a good thing? Experimental evidence suggests prolonged exposure to hCG is detrimental to endometrial receptivity. Hum Reprod 2013;28:1610-9.
  15. Andersen CY, Fischer R, Giorgione V, Kelsey TW. Micro-dose hCG as luteal phase support without exogenous progesterone administration: mathematical modelling of the hCG concentration in circulation and initial clinical experience. J Assist Reprod Genet 2016;33(10):1311-8.
  16. Orvieto R, Feldman N, Lantsberg D, et al. Natural cycle frozen-thawed embryo transfer-can we improve cycle outcome? J Assist Reprod Genet 2016;33(5):611-5.