Fondazione Cesare Serono
FONDAZIONE CESARE SERONO

L'informazione è salute

Poliabortività e fallimenti multipli di trasferimenti embrionari: accertamenti e terapie

Parere degli esperti |time pubblicato il
Poliabortività e fallimenti multipli di trasferimenti embrionari: accertamenti e terapie

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La poliabortività (RPL, Recurrent Pregnancy Loss) interessa circa il 2-3% delle coppie in età fertile. Il rischio di un successivo aborto aumenta proporzionalmente all’età materna (circa il 25% per donne >35 anni) e al numero dei precedenti aborti [1]. L’abortività secondaria (dopo un avvenuto concepimento) ha invece una prognosi significativamente migliore rispetto alla primaria. Molto importante è l’epoca gestazionale in cui avvengono gli aborti: in particolare, meritano una valutazione diagnostica le pazienti con due o più aborti del primo trimestre concepiti con lo stesso partner e quelle con un aborto del secondo trimestre la cui causa non sia evidente [2].

Per fallimenti multipli di trasferimenti embrionari (RIF, Repetitive Implantation Failure) si intende invece il mancato attecchimento dopo tre o più transfer di embrioni di buona qualità ottenuti da cicli consecutivi di trattamenti di procreazione medicalmente assistita (PMA) [3].

Potrebbe interessarti anche…

Nel 50% dei casi di poliabortività un accurato inquadramento ezio-patogenetico permetterà di identificare potenziali cause di RPL e RIF [4].

  • Anomalie citogenetiche (2-5%), in cui le anomalie del cariotipo dell’embrione responsabili di abortività sono da ricondursi ad anomalie del cariotipo dell’ovocita materno (più frequenti in donne >40 anni) o, più raramente, dello spermatozoo paterno. Tipicamente le anomalie congenite o del cariotipo sono associate a RIF e RPL in fasi precoci della gravidanza, specie quando il prodotto del concepimento viene abortito prima ancora del riscontro del battito cardiaco. Per questo motivo, la poliabortività pone indicazione all’analisi citogenetica del prodotto del concepimento abortito. In caso di riscontro di un’anomalia strutturale cromosomica non bilanciata (aneuploidia), a entrambi i partner dovrebbe essere proposta una valutazione del cariotipo mediante prelievo di sangue periferico, al fine di identificare le eventuali anomalie cromosomiche strutturali di cui uno o entrambi i partner è portatore (traslocazioni reciproche bilanciate, traslocazioni robertsoniane, mosaicismi).

Verrà quindi avviato un counselling genetico personalizzato e proposto di rivolgersi a un Centro di PMA di III livello, dove mediante tecniche di diagnosi genetica preimpianto (PGD) sarà possibile selezionare gli embrioni con assetto cromosomico normale prima di trasferirli in utero, aumentando così le chance di ottenere un concepimento [5].

  • Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (aPL) (5-15%), ossia un’entità ezio-patogenetica contraddistinta dalla presenza di almeno un evento clinico avverso (trombotico e/o ostetrico) e un criterio laboratoristico (presenza nel siero in due o più misurazioni a distanza di almeno 12 settimane di anticorpi antifosfolipidi) [6]. Numerosi studi scientifici hanno dimostrato che gli anticorpi aPL sono responsabili sia di eventi trombotici nella circolazione utero-placentare in fasi avanzate della gravidanza (RPL tardivi) sia dell’instaurazione di un quadro infiammatorio a livello dell’interfaccia materno-fetale già dalle fasi più precoci della gravidanza (RIF e RPL precoci). La diagnosi di sindrome da anticorpi aPL pone indicazione alla terapia anticoagulante con aspirina (ASA) ed eparina a basso peso molecolare (LMWH) a dosaggi terapeutici o profilattici a seconda del quadro clinico.
  • Trombofilie congenite, in particolare la mutazione del Fattore V di Leiden, la mutazione del fattore II, il deficit di antitrombina III, il deficit di proteina S e C, l’iperomocisteinemia. Lo screening delle trombofilie ereditarie andrebbe eseguito in donne con una storia clinica e/o familiare di tromboembolismo venoso e in presenza di una storia ostetrica di RPL, pre-eclampsia, insufficienza placentare o restrizione della crescita fetale. Così come nella sindrome da anticorpi aPL, anche in questo caso il trattamento si basa sull’utilizzo di LMWH a dosaggi terapeutici o profilattici a seconda del tipo di trombofilia e della storia clinica della paziente; in caso di iperomocisteinemia isolata è indicata la supplementazione con folina e vitamine del gruppo B.
  • Disordini endocrino-metabolici (15-60%) in primis le disfunzioni tiroidee, il diabete non controllato, l’iperprolattinemia e la sindrome dell’ovaio micropolicistico. In base all’orientamento clinico sarà opportuno completare l’inquadramento della paziente poliabortiva richiedendo i dosaggi ormonali e autoanticorpali e dei comuni esami di laboratorio. Una volta inquadrato il disordine endocrino-metabolico si procederà al trattamento adeguato dello stesso con l’obiettivo di ripristinare l’omeostasi metabolica e quindi di ottimizzare le possibilità della coppia di ottenere un concepimento sia naturale sia assistito.
  • Anomalie uterine congenite mülleriane (10-15%) quali l’utero setto o l’utero bicorne e acquisite (12,5%) come la sindrome di Asherman/sinechie intrauterine o i leiomiomi sottomucosi, sono associate non solo a RIF e RPL, ma anche a parto pretermine, malpresentazione fetale e altre complicanze ostetriche. Tali malformazioni sono indagabili attraverso tecniche di isterosalpingografia, sonoisterografia, isteroscopia o mediante l’ecografia transvaginale 3D, tecnica innovativa molto accurata e non invasiva. Ove possibile, la correzione chirurgica di tali malformazioni può aumentare le chance di ottenere un concepimento [7].
  • Inadeguata recettività dell’endometrio, ossia l’alterazione delle condizioni endometriali nel periodo che dovrebbe corrispondere alla corretta “finestra d’impianto”, rendendolo non favorevole all’annidamento dell’embrione. Si stima che in circa 16% delle donne questa finestra temporale sia anteriore o successiva alle aspettative, giustificando in parte i RIF dopo tecniche di PMA. Tipicamente durante cicli di PMA si monitora lo spessore endometriale al fine di valutare il momento ottimale per il transfer embrionario. Tuttavia talvolta questo tipo di monitoraggio non è sufficiente per garantire la scelta del timing corretto per l’impianto embrionario. Sono stati recentemente proposti degli innovativi test sperimentali da eseguire su un piccolo campione di endometrio prelevato mediante biopsia: attraverso l’analisi dell’espressione genica del tessuto endometriale prelevato, l’ERA test (Endometrial Receptivity Array) consente per esempio di stimare un timing personalizzato per il corretto transfer embrionario [8,9].
  • Fattori immunologici, ossia meccanismi autoimmuni e alloimmuni a livello dell’interfaccia materno-fetale che consentono fisiologicamente alla madre di tollerare il prodotto del concepimento: un’alterata immunomodulazione locale è stata associata sia a RIF sia a RPL. A livello sperimentale è stata proposta la possibilità di eseguire un prelievo bioptico endometriale al fine di identificare un profilo immunitario potenzialmente associato a poliabortività (cellule Natural Killer, anticorpi anti-HLA paterno eccc.) e diversi potenziali approcci terapeutici sono tuttora in fase di studio [10].
  • Quadri infiammatori-infettivi, anche subclinici. Alcuni agenti microbici (Micoplasma, Ureaplasma, Gardnerella, Clamidia, Citomegalovirus, Parvovirus, Herpes genitale ecc.) sono stati associati ad aborti sporadici e parti prematuri, ma non ci sono evidenze scientifiche sul loro ruolo nel contesto di RPL e RIF. Nonostante ciò, è buona norma eseguire i tamponi vaginali/endocervicali e lo screening anticorpale per questi microrganismi, specie in presenza di un quadro clinico che faccia supporre un’infezione. Di recente introduzione e significativamente più accurata nell’inquadramento dei RIF, è il prelievo bioptico di un frammento di endometrio al fine di eseguire un’indagine immuno-istochimica (plasmacellule CD138+), genetica (RT-PCR) e colturale (crescita diretta del microrganismo in un terreno apposito) per identificare alterazioni del microbioma endometriale (ad es. scarsa presenza di Lactobacilli) e soprattutto il quadro istopatologico dell’endometrite cronica, spesso clinicamente silente e quindi misconosciuto. Il trattamento antibiotico di questa condizione si è dimostrato efficace nel ridurre il tasso di abortività successiva [11].
  • Fattore maschile: in una percentuale minoritaria di casi è stato attribuito al fattore maschile un ruolo causale in termini di RPL. In casi selezionati (specie se età maschile avanzata) possono essere indicati test di II livello sul liquido seminale, quali il test di frammentazione del DNA.

È chiaro quindi che in caso di poliabortività sia opportuno avvalersi di un inquadramento diagnostico personalizzato al fine di supportare la coppia con decisioni mediche, pratiche e terapeutiche “su misura”, rivolgendosi a centri specialistici ove il medico di medicina della riproduzione collabora in un team multidisciplinare coinvolgente anche lo specialista immunologo e il ginecologo esperto di patologia della gravidanza.

Malgrado ciò, circa il 50% dei casi di poliabortività rimane inspiegato: in questi casi non bisogna sottovalutare che spesso semplici modificazioni dello stile di vita (cessazione del fumo, riduzione dello stress, normalizzazione del BMI ecc.) possano essere molto utili al fine di aumentare le chance procreative.

Per quanto concerne i RIF, rimane ancora aperto il dibattitto scientifico sulla superiorità di uno specifico protocollo di PMA piuttosto che di un altro e sull’utilità dei trattamenti adiuvanti sperimentali [12].

Sonia Faulisi, Noemi Salmeri - Centro Scienze della Natalità, Ospedale San Raffaele, Milano

Bibliografia

  1. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet 2006;368: 601-1.
  2. ESHRE Guideline Group. Recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open 2018.
  3. Coughlan C, Ledger W, Wang Q, et al. Recurrent implantation failure: definition and management. Reprod BioMed Online 2014;28(1):14-38.
  4. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril 2012 Nov;98(5):1103-11.
  5. De Sutter P, Stadhouders R, Dutré M, et al. Prevalence of chromosomal abnormalities and timing of karyotype analysis in patients with recurrent implantation failure (RIF) following assisted reproduction. Facts Views Vis Obgyn 2012;4(1):59-65.
  6. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4(2):295-306.
  7. Demirol A, Gurgan T. Effect of treatment of intrauterine pathologies with office hysteroscopy in patients with recurrent IVF failure. Reprod BioMed Online 2004;8(5):590-4.
  8. Teklenburg G, Salker M, Heijnen C, et al. The molecular basis of recurrent pregnancy loss: impaired natural embryo selection. Mol Hum Reprod 2010;16(12):886-95.
  9. Koot YEM, van Hooff SR, Boomsma CM, et al. An endometrial gene expression signature accurately predicts recurrent implantation failure after IVF. Sci Rep 2016;6:19411.
  10. Seshadri S, Sunkara SK. Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2014;20(3):429-38.
  11. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum Reprod 2015;30(2):323-30.
  12. Bashiri A, Halper IK, Orvieto R. Recurrent implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions. Reproductive Biology and Endocrin 2018;16:121.