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Personalizzazione della stimolazione ovarica nella PMA in età avanzata

Parere degli esperti

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Personalizzazione della stimolazione ovarica nella PMA in età avanzata
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

Le dinamiche della vita di oggi, legate all’emancipazione e alle esigenze lavorative della popolazione femminile, hanno spostato in avanti l’età delle donne che decidono di avere una gravidanza. Questo comporta sicuramente dal lato psicologico una maggior consapevolezza e maturità nella scelta di essere madri; di contro, dal lato fisiologico, si può avere una maggiore difficoltà nel concepimento. Sebbene l’età biologica non sempre corrisponda a quella anagrafica, è pur vero che con l’aumentare dell’età della donna vi è un declino della fertilità dovuto a diversi fattori, in particolare il numero e la qualità degli oociti [1]. Il declino della fertilità femminile inizia addirittura verso la fine della seconda decade di vita e diventa più drammatico dalla fine della terza [2,3]. Possiamo affermare che dopo i 45 anni il 99% delle donne sia infertile [4]. La posticipata ricerca di gravidanza implica il conseguente ricorso, sempre più frequente, a tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA), in particolare alla fecondazione in vitro. Come noto tali procedure comportano quasi sempre l’utilizzo di farmaci (gonadotropine in particolare) allo scopo di aumentare il reclutamento follicolare e quindi il numero di oociti a disposizione. Oggi il ginecologo che si occupa di PMA ha a disposizione marcatori di notevole efficacia di quella che viene definita “riserva ovarica”. Tra questi si sono rivelati di particolare importanza l’ormone antimulleriano (AMH) [5] e la conta dei follicoli antrali (AFC) [6] che, associati all’età della donna, possono indirizzare il medico nella scelta della terapia più appropriata [7]. Il maggior problema che si incontra nelle donne oltre i 38 anni, pur tenendo conto di tali marcatori, è una anomala risposta alla stimolazione ormonale, quasi sempre in termini di scarsa crescita follicolare e/o scarso recupero di oociti di buona qualità. Ciò rappresenta tutt’ora una sfida per chi si occupa di Medicina della Riproduzione, poiché l’obiettivo arduo è quello di individuare la terapia più efficace per quella determinata paziente.

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Innanzitutto la scelta è incentrata sul tipo di protocollo: nelle pazienti di età avanzata di solito si preferisce evitare o ridurre al minimo la soppressione ovarica. Pertanto viene adottato il cosiddetto “protocollo breve” con associazione di un farmaco agonista e gonadotropine (cosiddetto flare up o microflare up) oppure l’associazione di gonadotropine e un antagonista che inibisca la possibile ovulazione spontanea.

Sempre nell’ottica di massimizzare la risposta ovarica in una situazione di partenza reputata a bassa prognosi si è pensato che un dosaggio elevato di gonadotropine potesse migliorare il reclutamento follicolare. In realtà pochi studi hanno dimostrato un reale vantaggio in questo tipo di strategia terapeutica per cui è ormai prassi non utilizzare dosaggi quotidiani di gonadotropine superiori a 300-375 UI.

Più controverso è l’utilizzo di tipi diversi di gonadotropine (ricombinanti con o senza LH o estrattive urinarie). Alla base della scelta di quelle contenenti LH, urinario o ricombinante, vi è la convinzione che l’aggiunta di tale ormone in esse contenuto possa essere utile nel migliorare il reclutamento follicolare ma soprattutto la qualità oocitaria. In realtà numerosi studi randomizzati non hanno dimostrato una concreta superiorità di una gonadotropina rispetto all’altra.

Accanto a queste opzioni terapeutiche che vedono comunque sempre le gonadotropine al centro, esiste una serie di farmaci che possono essere usati come trattamento adiuvante per migliorare la risposta nelle pazienti di età avanzata: estrogeni da utilizzare come “pretrattamento” nel ciclo immediatamente precedente a quello della stimolazione con gonadotropine (priming), antiestrogeni che aumentano la produzione endogena di FSH, DHEA la cui supplementazione andrebbe a sopperire la fisiologica carenza legata all’età.

In taluni casi, in particolare alla luce di precedenti cicli di induzione farmacologica dell’ovulazione esitato in scarso o nullo recupero oocitario, si può proporre addirittura una “non terapia”, cioè il prelievo oocitario su un ciclo spontaneo della donna, contando su una maggiore probabilità di avere un oocita spontaneamente piuttosto che con i farmaci.

Nella nostra pratica quotidiana la percentuale di pazienti tra i 38 e i 43 anni che afferiscono a tecniche di procreazione medicalmente assistita (FIVET-ICSI) supera il 50%, rappresentando pertanto una popolazione ad alto rischio di scarsa risposta ovarica alle terapie ormonali. In questi casi alto e complesso è innanzitutto il nostro impegno nel far comprendere alle pazienti che, nonostante lo sforzo di individuare la terapia più appropriata per ciascuna di esse, il risultato in termini di un buon reclutamento follicolare e/o oocitario può essere comunque scarso, non potendo noi modificare in maniera radicale l’assetto genetico ovarico e pertanto anche le percentuali in termini di gravidanza sono basse. In ogni caso la nostra filosofia, pur di fronte a un esiguo numero di follicoli selezionati, è quella di non sospendere il ciclo programmato, in quanto riteniamo che questo tipo di scelta abbia una forte valenza psicologica sulla coppia. Pertanto viene data la possibilità di accedere alla procedura comunque, anche al fine di avere un risultato col quale confrontarsi, medico e paziente. Abbiamo infatti visto che di fronte all’evidenza dei fatti di un fallimento della procedura, la coppia prende maggior coscienza della sua reale situazione. In questo modo avrà maggiori elementi per prendere decisioni sul suo futuro riproduttivo, potendo ricorrere all’ovodonazione o all’adozione.

Dott.ssa Ellade Guermandi- Fondazione Policlinico S. Matteo, Pavia

Bibliografia

  1. Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, et al. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause. Hum Reprod 1992;7:1342-6.
  2. Wood JW. Fecundity and natural fertility in humans. Oxf Rev Reprod Biol 1989;11:61-109.
  3. de Bruin JP et al. Female reproductive ageing. Concepts and consequences. In: Tulandi T (ed). Preservation of fertility. London UK: Taylor and Francis; 2004 p. 3.
  4. Menken J, Trussell J, Larsen U. Age and infertility. Science 1986;233(4771):1389-94.
  5. Satwik R, Kochhar M, Gupta SM, Majumdar A. Anti-mullerian hormone cut–off values for predicting poor ovarian response to exogenous ovarian stimulation in in-vitro fertilizazion. J Hum Reprod Sci 2012;5(2):206-12.
  6. La Marca A, Grisendi V, Giulini S, et al. Individualization of the FSH starting dose in IVF/ICSI cycles using the antral follicle count. J Ovarian Res 2013 Feb 6;6(1):11.
  7. Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, et al. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome. Hum Reprod Update 2006;12(6):685-718.