Personalizzazione della terapia ormonale e deficit di LH

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Personalizzazione della terapia ormonale e deficit di LH

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L’obiettivo primario nella personalizzazione della terapia di IVF è quello di offrire a ogni singola paziente il miglior trattamento possibile disegnato sulle proprie singole caratteristiche, così da massimizzare il successo della terapia, ridurre il rischio iatrogeno (come ad esempio la sindrome da iperstimolazione ovarica, OHSS) e minimizzare il rischio di cancellazione del ciclo. Oltretutto la riduzione della cancellazione dei cicli di IVF porterebbe a una riduzione dei costi e del drop-out dai programmi di procreazione medicalmente assistita (PMA), consentendo un miglioramento nella compliance dei pazienti e nella pratica clinica.

Le principali difficoltà riscontrate nella personalizzazione della terapia gonadotropinica derivano dall’ampia disponibilità di farmaci oggi presenti sul commercio e dalla non chiara evidenza dell’approccio terapeutico migliore per un particolare sottogruppo di pazienti.

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La scelta di un protocollo terapeutico normalmente si basa sui dati anamnestici e su criteri clinici, tra cui il più rilevante tra tutti è solitamente la risposta a precedenti cicli di IVF: è chiaro che se un trattamento precedente non ha dato i risultati sperati, il protocollo dovrà essere modificato. Nel caso in cui non siano stati eseguiti trattamenti in precedenza, la scelta della terapia solitamente è empirica e basata sulla preferenza del clinico o del Centro di PMA. I criteri clinici più dirimenti sono l’età della paziente, il BMI, le caratteristiche dei cicli mestruali, le caratteristiche fenotipiche dell’ovaio (ad esempio un ovaio ad aspetto PCO), precedenti chirurgie ovariche.

Il fattore chiave che determina l’esito della stimolazione ovarica, e di conseguenza del trattamento di IVF, è la dose di partenza di gonadotropina utilizzata (“starting dose”). La necessità di personalizzare il trattamento deriva proprio dal fatto che la variabilità della riserva ovarica è molto ampia nella popolazione femminile: una dose fissa standard non potrebbe essere funzionale per tutte la pazienti, specialmente per quelle cosiddette poor e high responder. Secondo alcuni autori, la prescrizione di un dosaggio standard di gonadotropine non è accettabile da un punto di vista etico e legale, dal momento che questa potrebbe avere esiti negativi per la donna [1].

Le pazienti inoltre dovrebbero ricevere accurate informazioni riguardo l’eventuale prolungato trattamento, la possibile cancellazione del ciclo, rischio di OHSS, nonché le ridotte possibilità di successo.

I marker più affidabili per la predizione della riserva ovarica e di conseguenza della risposta follicolare sono la conta follicolare antrale (AFC) e l’ormone anti-mulleriano (AMH). Grazie a questi due fattori è possibile suddividere le pazienti in sottogruppi in base alla risposta prevista al trattamento ormonale [2].

Il ruolo delle gonadotropine è chiave fondamentale per la stimolazione ovarica controllata: il loro utilizzo è da sempre basato sulla “teoria delle due cellule”, secondo la quale le cellule della granulosa ovarica rispondono all’azione dell’FSH, mentre le cellule della teca interna a quella dell’LH [3].

Il ruolo dell’FSH è chiaro: la sua somministrazione prolungata porta al persistente innalzamento dei suoi valori al di sopra del valore soglia, impedendo la selezione e la dominanza di un singolo follicolo e inducendo lo sviluppo sincrono di tutti i follicoli della coorte reclutati fino allo stadio di maturità. Per quanto riguarda l’LH, il suo ruolo nel ciclo naturale è quello di supportare il normale sviluppo follicolare durante i primi 14 giorni, favorire poi con il picco la maturazione dell’ovocita e la successiva ovulazione e sostenere infine il corpo luteo nella produzione di progesterone. La sua produzione deve però essere finemente regolata: elevati livelli di LH risultano dannosi per un adeguato processo ovulatorio monofollicolare fisiologico (come nelle pazienti affette da PCOS, nelle quali l’errato equilibrio tra FSH e LH porta a un arresto della maturazione follicolare e della selezione del follicolo dominante, con una conseguente anovulazione cronica), anche se un minimo quantitativo in associazione all’FSH è sempre necessario perché vi sia un’adeguata e costante produzione androgenica. Per questo motivo durante la stimolazione ovarica controllata la somministrazione di LH potrebbe favorire e supportare la sopravvivenza e la crescita multifollicolare anche dei follicoli antrali e preantrali.

Nella personalizzazione della terapia gonadotropinica riveste quindi un ruolo significativo il riconoscimento di un deficit di LH, anche se nella pratica clinica è difficile determinare quali siano i livelli minimi necessari [4]. Ad oggi, le fonti di LH di cui si dispone sul mercato sono l’HMG urinaria (la cui attività LH è dovuta alla presenza dell’hCG), l’LH ricombinante puro (lutotropina alfa, rLH) e una combinazione di FSH/LH ricombinanti in un rapporto 1:2 (rFSH/rLH, 150 UI/75 UI) [5].

Non è ancora chiara una netta superiorità tra le due fonti di LH, anche se la possibilità di impiego indipendente dell’LH ricombinante rispetto all’HMG garantisce sicuramente un miglior controllo delle quantità di farmaco realmente somministrato e la possibilità di personalizzare la terapia così da ottimizzare la risposta ovarica [6].

In letteratura è possibile trovare studi randomizzati controllati, metanalisi, review che hanno indagato gli effetti della supplementazione dell’LH nella stimolazione ovarica controllata: non sono state evidenziate differenze statisticamente significative in termini di dose totale di gonadotropine utilizzate, numero di ovociti recuperati, gravidanze cliniche ottenute, ma è stato possibile identificare determinate categorie di pazienti in cui l’utilizzo dell’LH esogeno procuri evidenti miglioramenti nell’esito del trattamento di stimolazione.

Inizialmente la supplementazione con LH era associata a migliori outcome IVF nelle pazienti con ipogonadismo ipogonadotropo e nelle pazienti di età avanzata poor-responder, mentre nella popolazione generale di donne sottoposte a PMA non sembrava aumentare gli outcome positivi: la supplementazione di LH potrebbe avere un maggior ruolo di supporto in specifiche categorie di pazienti [7,8].

Pazienti normo-responder con risposta insoddisfacente a solo FSH potrebbero beneficiare di un supplemento con LH, dal momento che è possibile che vi sia un grado eccessivo di soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario dato dagli analoghi del GnRH con insufficiente attività LH residua [9].

Inoltre, l’utilizzo di GnRH antagonisti potrebbe causare una profonda soppressione dell’LH: è possibile che la supplementazione di LH determini un miglioramento dei risultati della PMA in termini di gravidanze ottenute da pazienti sottoposte a protocolli di stimolazione con antagonista del GnRH, specialmente se poor-responder, andando a ristabilire un ambiente più fisiologico e incrementando il numero di ovociti maturi e le percentuali di impianto [10,11].

L’utilizzo di rLH in aggiunta a qualsiasi tipo di protocollo implementa inoltre gli esiti nel trattamento di pazienti definite ipo-responder inattese (ovvero pazienti con risposta inadeguata a rFSH e HMG senza precedenti criteri clinici o biochimici di poor-responder) [12].

Bibliografia

  1. Nardo LG, Fleming R, Howles CM, et al. Conventional ovarian stimulation no longer exists: welcome to the age of individualized ovarian stimulation. Reprod Biomed Online 2011;23:141-8.
  2. La Marca A, Sunkara SK. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: From theory to practice. Hum Reprod Update 2014;20(1):124-40.
  3. . S.G. H. Gonadotropic control of ovarian follicular growth and development. Mol Cell Endocrinol 2001;179(1-2):39-46.
  4. Alviggi C, Clarizia R, Mollo A, et al. Who needs LH in ovarian stimulation? Reprod Biomed Online 2006;12(5):599-607.
  5. AIFA Position Paper – Approccio farmacologico all’infertilità di coppia: le gonadotropine, 2018.
  6. De Placido G, Alviggi C, Mollo A, et al. Effects of recombinant LH (rLH) supplementation during controlled ovarian hyperstimulation (COH) in normogonadotrophic women with an initial inadequate response to recombinant FSH (rFSH) after pituitary downregulation. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;60(5):637-43.
  7. Humaidan P. Efficacy and safety of follitropin alfa/lutropin alfa in ART: a randomized controlled trial in poor ovarian responders. Hum Reprod 2017;32(3):544-55.
  8. NyboeAndersen A, Humaidan P, Fried G, et al. Recombinant LH supplementation to recombinant FSH during the final days of controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization. A multicentre, prospective, randomized, controlled trial. Hum Reprod 2008;23(2):427-34.
  9. Ferraretti AP, Gianaroli L, Magli MC, et al. Exogenous luteinizing hormone in controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproduction techniques. Fertil Steril 2004;82(6):1521-6.
  10. Muasher SJ, Abdallah RT, Hubayter ZR. Optimal stimulation protocols for in vitro fertilization. Fertil Steril 2006;86(2):267-73.
  11. De Placido G, Mollo A, Clarizia R, et al. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist plus recombinant luteinizing hormone vs. a standard GnRH agonist short protocol in patients at risk for poor ovarian response. Fertil Steril 2006 Jan;85(1):247-50.
  12. Papaleo E, Vanni VS, Viganò P, et al. Recombinant LH administration in subsequent cycle after “unexpected” poor response to recombinant FSH monotherapy. Gynecol Endocrinol 2014 Nov;30(11):813-6.

 

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