Il percorso ottimale della PMA: tecnica e relazione umana

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Il percorso ottimale della PMA: tecnica e relazione umana

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La fecondazione assistita o procreazione medicalmente assistita (PMA) e la personalizzazione delle terapie nell’infertilità sono un binomio irrinunciabile e imbattibile. I Centri di qualità usano questo binomio nelle coppie infertili per ottenere i migliori risultati senza dimenticare che la relazione umana deve comunque essere al centro di tutto. Dunque ora chiariamo bene le cose più importanti che sono in campo anche alla luce delle ricerche più recenti. Esse vengono qui riportate e servono per migliorare la conoscenza e la consapevolezza delle coppie che affrontano un percorso così impegnativo.

La personalizzazione

Le terapie fatte “su misura”, cioè personalizzate, sono le migliori garanzie di efficacia in qualsiasi ambito medico, come è facilmente intuibile. Pertanto nell’infertilità e nella PMA questa regola non può fare eccezione ma solo compresa nelle sue specificità. Nella fecondazione assistita il risultato finale, ossia la gravidanza e il parto a termine con nascita di bambini sani, dipende da un gran numero di fattori. Anzitutto si devono valutare tutti gli aspetti e i problemi medici delle coppie prima di iniziare il trattamento vero e proprio perché, ovviamente, ognuna di esse è diversa dall’altra. Ma, soprattutto, si tratta di persone. Per questa ragione ritengo che la prima visita non possa durare meno di 1 ora e ½. Poi si tratterà di verificare se ci sono carenze di ogni tipo e compensarle opportunamente (incluso il partner maschile). Infine si passa al trattamento vero e proprio che deve essere eseguito con il massimo dell’attenzione e della personalizzazione dei farmaci sulla base di un monitoraggio completo e costante, anzitutto della stimolazione ovarica ma non solo.

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La relazione umana

Il rapporto medico-paziente anche nell’infertilità e nella fecondazione assistita non è solo un fatto tecnico ma anche e soprattutto umano. La difficoltà e le fatiche fisiche e morali della coppia infertile esigono un’attenzione particolare da parte degli operatori, fatta anzitutto di grande empatia. Questa è la premessa essenziale del percorso, senza la quale tutto è depotenziato e persino i risultati saranno inferiori alle aspettative. Solo chi ha fatto quel percorso, infatti, può comprendere fino in fondo che cosa significa scoprire di essere infertili e poi iniziare visite, analisi, esami, terapie, aspettative, fallimenti e riiniziare con la speranza di riuscire. Il fatto stesso che sovente le coppie non trovino quella comprensione e incoraggiamento necessari ai loro bisogni le porta spesso ad abbandonare un percorso così faticoso e quindi anche le terapie più adatte, portando solo per questo fatalmente a 0 le possibilità di gravidanza. Tutto comincia con la prima visita che è la base di partenza per quella alleanza terapeutica fondamentale tra pazienti ed équipe medica.

Prima visita

In un percorso di possibile PMA la prima visita è fondamentale sia per la parte medica sia per quella riguardante la relazione umana. In questa occasione è necessario anzitutto valutare se davvero la PMA rappresenta la scelta ottimale per il problema della coppia. In questo caso dovranno essere valutati la salute generale della coppia, il loro percorso di infertilità nei minimi dettagli, compresi eventuali fallimenti in precedenti PMA (gli incartamenti delle cose fatte spesso sono ingenti ma vanno attentamente studiati). Dai dettagli di queste si potrebbero ricavare problemi e tracce che possono farci fare un percorso di successo. Tra queste cose sarà fondamentale valutare opportunamente la riserva ovarica. L’uomo non va trascurato con una accurata anamnesi e la valutazione degli esami da ripetere o nuovi da eseguire anche in collaborazione con l’andrologo. Anche gli aspetti emozionali devono essere presi in seria considerazione perché possono far parte del problema in una visione integrata della salute di coppia. Anche qui lo specialista psicologo potrebbe dare se necessario un apporto rilevante. Allora qualcuno si può chiedere quanto tempo ci vuole per fare tutte queste cose. Io rispondo: il tempo che serve.

Riserva ovarica

Nella donna è fondamentale la valutazione della riserva ovarica perché da questa dipende la preparazione, la scelta del protocollo di stimolazione e la prognosi. È necessario farla principalmente attraverso:

  1. l’ormone antimulleriano (AMH) in laboratori che utilizzano le metodiche più aggiornate dette “automatizzate” (perché altrimenti il risultato potrebbe non essere attendibile);
  2. la conta ecografica dei follicoli antrali.

Ciò serve per prevenire sia l’iperstimolazione, sia la scarsa risposta alla stimolazione e una bassa qualità ovocitaria.

Altre valutazioni

La valutazione dell’utero (possibili malformazioni o fibromi) e in particolare dell’endometrio (polipi o infiammazioni) dove l’embrione dovrebbe attecchire è altrettanto importante per prevenire alcuni tipi di mancato impianto o l’aborto.

Anche altri approfondimenti possono essere decisivi come quelli sulla tiroide o la sindrome dell’ovaio policistico e l’insulino-resistenza spesso implicati nell’insorgenza di aborti e di una scarsa qualità ovocitaria: questi problemi esigono trattamenti preventivi da parte di un endocrinologo possibilmente integrato nell’équipe. Il sovrappeso dovrebbe essere almeno ridotto prima di iniziare il percorso della PMA con l’intervento di un nutrizionista esperto o di un endocrinologo. Eventuali carenze ormonali o vitaminiche dovranno essere cercate e se trovate sarà opportuno compensarle prima di accingersi alla stimolazione. Anche infezioni vaginali ed endometriali devono essere ovviamente ricercate ed eliminate qualora presenti.

Fasi della PMA

La PMA si svolge normalmente in 4 fasi.

1) Stimolazione ovarica e monitoraggio

Nella stimolazione ovarica l’obiettivo è quello di ottenere un numero abbastanza elevato di ovociti e, soprattutto, della massima qualità possibile. Per questo dopo aver inquadrato al meglio la riserva ovarica e la situazione endocrina della donna è necessario scegliere il protocollo più adatto ed eseguire un monitoraggio estremamente personalizzato. Pertanto, oltre al monitoraggio ecografico sufficientemente frequente (almeno 3 o 4 volte), quello ormonale ci indicherà la dose e il tipo di gonadotropine da utilizzare giorno per giorno (in particolare mediante la misura dell’estradiolo). Bisogna prevenire pertanto situazioni anomale come un aumento eccessivo dell’estradiolo specie in caso di ovaio policistico; ciò allo scopo di non far instaurare la sindrome di iperstimolazione. Per questo sarà opportuno a volte misurare anche quotidianamente questo ormone per adattare al meglio le dosi dei farmaci.

Sarà utile misurare anche altri ormoni come il progesterone. Infatti, durante la stimolazione possono intervenire elevazioni anomale del progesterone che rendono l’endometrio poco recettivo agli embrioni dopo il transfer, come è dimostrato da tempo e confermato in una recente casistica su oltre 10.000 cicli [1]. Solo identificando questo inconveniente si può tentare di prevenirlo ed evitare una precisa causa di fallimento del tentativo di fecondazione assistita. Morale della favola: uno o più fallimenti di PMA non potremo attribuirli a un precoce rialzo del progesterone se questo ormone non era stato misurato durante la stimolazione!

Percentuali di gravidanza in relazione ai valori di progesterone il giorno dell’HCG: più sale il progesterone durante la stimolazione meno gravidanze si instaurano, specialmente oltre certi valori.

Il monitoraggio comunque diventa critico soprattutto verso la fine della stimolazione, quando i diametri dei vari follicoli, lo spessore dell’endometrio e l’andamento di tutti gli ormoni faranno decidere il momento più adatto per terminare questa fase con la somministrazione della gonadotropina corionica. Pertanto avere a disposizione 7 giorni su 7 un centro consentirà una personalizzazione massima della stimolazione. Possiamo in definitiva dire che il massimo numero di ovociti, la loro maturità e qualità ottimali, la migliore recettività endometriale richiedono un impegno anche giornaliero dell’équipe sia per il monitoraggio sia per il giorno del prelievo ovocitario. Infatti ogni paziente può avere una durata diversa di stimolazione. Pertanto un monitoraggio o un pick-up il giorno festivo non può scoraggiare l’équipe che fa della personalizzazione il suo punto di forza.

Il partner maschile

Nell’uomo non vanno sottovalutati condizioni di “oligoastenoteratospermia” cioè situazioni in cui possono essere alterati il numero, la motilità o la forma degli spermatozoi. Il fatto di poter eseguire la ICSI utilizzando anche pochissimi spermatozoi non esime dal migliorare al massimo il liquido seminale. Infatti, anche se uno spermatozoo sembra morfologicamente normale esso non mostra il suo contenuto in DNA. Migliorare con le terapie personalizzate il liquido seminale aumenta, infatti, la probabilità che il biologo prenda spermatozoi migliori per inseminare gli ovociti.

Attenzione a far valutare lo spermiogramma solo da biologi esperti secondo i criteri WHO 2010. Lo spermiogramma non è come un emocromo per cui tutti i laboratori possono eseguirlo correttamente.

Fondamentale nella visita di coppia è considerare con estrema attenzione tutti i dettagli di altri tentativi di fecondazione assistita. In questo modo si fa tesoro delle esperienze precedenti cercando di capire che cosa non è andato e che cosa fare di utile prima di ritentare.

Aspetti psicologici

Non si devono trascurare gli aspetti emozionali e psicologici dell’infertilità perché anche questi rientrano a pieno titolo nella personalizzazione e nella riuscita del tentativo. Condizioni di stress opportunamente trattate migliorano i risultati della fecondazione assistita come dimostra la vastissima review di Fredriksen del 2015 [2]. Questo lo abbiamo verificato e misurato anche nel nostro Centro. La presenza di livelli eccessivi di stress ci ha portato a elaborare un programma di riduzione prima e durante la PMA che ci dà risultati interessanti. La presenza dello psicologo ben integrato nell’équipe medica può essere, infatti, di grande utilità anche per infondere fiducia e serenità in coppie spesso molto provate in questo percorso. La stessa équipe del centro dovrebbe essere particolarmente vicina alla coppia e alla donna in particolare sin dalla prima visita, che nella mia esperienza non può durare meno di 1 ora e mezza. Sia per valutare bene tutto da un punto di visita medico (spesso ci sono tantissimi esami ed esperienze da comprendere bene), ma anche per instaurare quel rapporto di relazione umana così importante per quella alleanza terapeutica che deve cominciare.

2) Il prelievo ovocitario o pick-up

Terminata la stimolazione e pronti perché già grandi un certo numero di follicoli, bisogna prelevare gli ovociti che sono al loro interno. Questo si fa dopo circa 36-38 ore dalla fine della stimolazione attraverso una puntura di questi follicoli mediante guida ecografica e aspirazione del liquido al loro interno. Si tratta di una procedura breve (in genere pochi minuti) che può essere fatta ambulatoriamente anche in anestesia locale. Dopo qualche ora è possibile tornare a casa. Alcune donne hanno qualche timore per questa fase ma se l’équipe è rassicurante con un operatore esperto e veloce le sensazioni sono ridotte a qualche dolore mestruale che passa velocemente evitando così una anestesia completa o la sedazione profonda. Teoricamente si dovrebbero raccogliere tanti ovociti quanti follicoli vengono aspirati ma non sempre accade per vari motivi. Tuttavia da un recente e pubblicato consenso tra importanti studiosi e biologi della materia i Centri migliori raccolgono tra l’80 e il 95% di ovociti dai follicoli aspirati [3].

3) Le fasi di laboratorio della fecondazione assistita

Il liquido follicolare raccolto nelle provette viene subito portato in laboratorio alla temperatura richiesta e lì il biologo cerca gli ovociti e uno per uno li mette nel mezzo di coltura idoneo in attesa di essere inseminati. Anche il liquido seminale giunge in laboratorio dopo la raccolta del partner e verrà trattato opportunamente per selezionare gli spermatozoi migliori e più adatti a fecondare gli ovociti mediante FIVET, come abbiamo visto all’inizio, o ICSI che oggi è la tecnica più utilizzata per questa fase. A seconda del numero e della qualità degli ovociti ritrovati si deciderà il numero di ovociti da inseminare, degli embrioni da far formare e trasferire e i tempi di incubazione (in genere da 2 a 5 giorni). Inoltre, se si dovesse ottenere un numero maggiore di ovociti o di embrioni è possibile crioconservarne alcuni da utilizzare eventualmente in occasioni successive. Questa è una fase molto delicata che richiede molta esperienza e abilità da parte del biologo. Anche qui la personalizzazione può giocare un ruolo decisivo perché gli ovociti, gli spermatozoi e gli embrioni non sono tutti uguali e richiedono trattamenti a volte molto diversificati tra loro. Nella fase di laboratorio l’abilità, la pazienza, l’esperienza e la saggezza dell’embriologo sono fondamentali per ottenere i migliori risultati. Gli ovociti, gli spermatozoi e gli embrioni dovranno essere stressati il meno possibile e mantenuti nelle condizioni più vicine a quelle corporee cercando di imitare il più possibile l’ambiente riproduttivo naturale, cioè le tube e l’utero. È accertato che la percentuale di fecondazione e la qualità degli embrioni possono dipendere molto dalla qualità del laboratorio di PMA.

4) Il transfer degli embrioni

Una volta che in laboratorio si sono formati un certo numero di embrioni questi dovranno essere trasferirti in utero. Si tratta di una procedura in genere veloce e non dolorosa per la donna. L’embriologo inserisce gli embrioni nel catetere adatto e lo porge subito al ginecologo che li trasferisce in utero. Si tratta di un momento molto delicato perché la correttezza nell’esecuzione di questa fase è importante per la riuscita di tutta la procedura. Per essere più sicuri viene eseguita sotto il controllo ecografico; noi eseguiamo addirittura una simulazione del transfer per prevenire possibili problemi, scegliere il catetere migliore e misurare l’utero internamente.

Dopo il transfer

Dopo il transfer la maggior parte degli studi oggi disponibili suggerisce di continuare una vita regolare secondo le precedenti abitudini perché non sono emersi vantaggi in termini di risultati mantenendosi a riposo. Ci sono tecniche particolari in ambito di laboratorio che vengono eseguite o richieste e che ci sembra opportuno trattare con senso critico alla luce della letteratura scientifica e dei pareri più aggiornati della comunità medico-scientifica.

Tecniche particolari

Il laboratorio: le blastocisti

Nella fase biologica della procedura di fecondazione assistita è necessario riconoscere che alcune tecniche, come le colture prolungate degli embrioni a blastocisti, presentano dei limiti. Tra questi la ridotta percentuale di embrioni che arriva a questo stadio, specie in donne di età meno giovane (che sono sempre più frequenti nei Centri di PMA). Infatti chi non arriva a fare il transfer proprio per il mancato sviluppo degli embrioni a questo stadio può superare il 50% [4].

Naturalmente nessuno può dire se quegli embrioni che non sono arrivati a blastocisti nell’incubatore metabolico artificiale vi sarebbero arrivati nell’utero (incubatore naturale). Questo potrebbe essere vero specialmente quando gli embrioni appartengono a donne meno giovani e che producono, come è logico, embrioni più fragili e meno resistenti allo stress.

Tecniche particolari di laboratorio: diagnosi genetica preimpianto

Altra tecnica spesso considerata utile a ridurre i tempi per arrivare a una gravidanza evolutiva fino al parto è lo screening preimpianto o PGS che oggi si chiama PGS-A o PGT-A (Test Genetici Preimpianto per Aneuploidie).

Fasi della diagnosi genetica preimpianto (PGS)

Gli embrioni si fanno arrivare allo stadio di blastocisti, si prendono alcune cellule dello strato esterno degli embrioni (trofoectoderma). Si congelano gli embrioni nell’attesa dei risultati sulle cellule prelevate. Successivamente si scongelano gli embrioni ritenuti “sani” e solo questi si trasferiscono nell’utero.

Mediante questa tecnica si cerca di identificare in quali blastocisti ci sono le aneuploidie cromosomiche ossia anomalie nel numero dei cromosomi. Queste anomalie sarebbero, secondo molti, la causa principale di fallimento dell’impianto embrionale o dell’aborto.

In lavori scientifici più recenti e con pazienti di età più giovane la percentuale di parti è stata del 34%, ma anche in questo caso la maggior parte delle coppie (66%) non ha ottenuto la gravidanza [5].

Inoltre, si è visto che le analisi sugli embrioni per scoprire se sono portatori di aneuploidie possono essere imprecise. Infatti le poche cellule che si prelevano dalle blastocisti per la diagnosi spesso non sono tutte anomale: questo fenomeno si chiama mosaicismo. Secondo numerose ricerche il mosaicismo può riguardare fino al 90% degli embrioni come riporta Santiago Munnè della Reprogenetics di Boston e Dagan Wells della Oxford University [6].

Il fenomeno del mosaicismo negli embrioni

Durante la divisione delle prime cellule dopo la fecondazione alcune di esse per caso possono diventare anomale nel numero dei loro cromosomi (aneuploidi). Questo non è visibile quando si osservano gli embrioni al microscopio. Quindi si formano embrioni costituiti da cellule normali e cellule anomale. Da tempo, inoltre, si è scoperto che gli embrioni stessi possono autocorreggersi da queste anomalie [7]: “embrioni aneuploidi realizzano un’autocorrezione correlata al loro potenziale sviluppo”. Questo lavoro scientifico è tra i primi ad aver scoperto tale importante fenomeno che potrebbe spiegare molte cose. Questo fatto è talmente vero che molti Centri oggi trasferiscono anche gli embrioni a mosaico, cioè in parte anomali, e questi danno luogo a bambini perfettamente normali [8]. La prima conseguenza dell’autocorrezione degli embrioni anomali è la possibilità che da questi nascano bambini sani.

A questo punto ci si può chiedere se la PGS sia una tecnica davvero utile. In Inghilterra l’ente HFEA pone da tempo la PGS come una tecnica ancora in fase di valutazione circa la sua reale utilità. HFEA è l’ente governativo britannico più accreditato per la vigilanza e l’informazione dei pazienti sulle tecniche di fecondazione assistita e probabilmente il più prestigioso al mondo. Una revisione recente sul mosaicismo degli embrioni fatta da Lee e Kiessling del Massachusetts General Hospital di Boston [9] dimostra come la presenza di cellule aneuploidi negli embrioni sia la norma. Anzi, loro si domandano se le colture in vitro possano far aumentare la frequenza di anomalie cromosomiche. Ciò fa riflettere sull’utilità di prolungare le colture fino a blastocisti.

Inoltre ci sono studi che riportano possibili danni epigenetici agli embrioni che vengono coltivati in vitro fino a questo stadio con possibili problemi nel corso della gravidanza [10].

Infine anche la Società europea di medicina della riproduzione (ESHRE) con le sue recenti linee guida sull’argomento si è espressa in modo abbastanza critico mettendo in evidenza tutti i limiti di queste tecniche per la valutazione delle aneuploidie specialmente per quanto riguarda i mosaicismi dell’embrione e l’impossibilità in questi casi di essere certi dell’uniformità su tutto l’embrione delle analisi eseguite su alcune delle sue cellule.

Ovodonazione

L’ovodonazione da parte di donne molto giovani a donne infertili è una tecnica sempre più utilizzata. Essa è nata principalmente per consentire alle donne in menopausa precoce e in premenopausa di avere un figlio. Le indicazioni a questa tecnica si sono poi estese ma attualmente non ci sono in proposito linee guida riconosciute a livello nazionale o internazionale.

Molte ovodonazioni vengono eseguite dopo fallimenti con la fecondazione assistita omologa specialmente quando la riserva ovarica è bassa o la qualità degli embrioni non appare soddisfacente. Tuttavia, anche nei più recenti lavori scientifici riguardanti i fallimenti ripetuti della fecondazione assistita l’ovodonazione non compare come opzione terapeutica [11,12].

Nell’ovodonazione i risultati sono interessanti perché possono superare il 50% in termini di gravidanze cliniche, anche se i dati provenienti dal Registro italiano dei centri di PMA relativi ai cicli effettuati nel 2017 riporta la percentuale del 19,8% di parti per ciclo iniziato.

Certamente, ogni donna infertile vorrebbe usare i propri ovociti. Pertanto, nei casi più difficili e per non ricorrere all’ovodonazione il Centro di fecondazione assistita deve assicurare: un grado assai elevato di personalizzazione, una notevole capacità di ascolto della coppia e la gestione di un eventuale fallimento. A volte l’ovodonazione viene suggerita quando la qualità ovocitaria è insoddisfacente. La nostra esperienza è che una personalizzazione estrema delle terapie e delle stimolazioni può migliorare la qualità ovocitaria in non pochi casi. Questi intensi sforzi non sono, invece, richiesti nel caso dell’ovodonazione che è tecnicamente assai più semplice.

Risultati della fecondazione assistita

Che dire, infine, dei risultati della fecondazione assistita in termini di gravidanze?

Anzitutto è necessario spiegare che i risultati si possono misurare in tanti modi. Il più importante è quello di esprimere la percentuale di parti per ciclo di PMA iniziato. Inoltre possono dipendere da numerosi fattori tra i quali i più importanti sono: l’età della donna, la qualità del Centro e la causa di infertilità.

In Italia essi vengono inviati annualmente da ogni Centro all’Istituto Superiore di Sanità e pubblicati in maniera cumulativa. Questo dato medio nel 2017 è stato del 17,3 % in termini di gravidanze cliniche (presenza di attività cardiaca embrionale/per ciclo iniziato di fecondazione assistita). I dati del nostro centro Biofertility sono confortanti perché le gravidanze cliniche sono state il 29,3% dei cicli iniziati e i parti il 20% contro l’11,3 % dei dati nazionali nonostante la nostra età media fosse stata di 38,1 anni mentre quella italiana di 36,6.

Negli Stati Uniti, invece, vengono pubblicate le percentuali di gravidanze singole con parto a termine di bambini normopeso/ciclo di ICSI o FIVET di ogni Centro di fecondazione assistita. Si tratta di un modo molto “stretto” cioè restrittivo di valutare i risultati. In Italia, invece, vengono considerate le gravidanze iniziali cliniche/ciclo di ICSI o FIVET iniziato.

Dall’esame di questi Centri è evidente che ci sono notevoli differenze tra loro nelle percentuali di parti. Basta guardare i risultati per gruppi di età delle donne e accorgersi che essi appaiono assai variabili. È pure evidente che non c’è relazione con il numero di cicli annui effettuati da ogni Centro. Pertanto è logico aspettarsi anche in Italia differenze notevoli nei risultati dei centri.

È molto probabile che parte di queste differenze sia legata al grado di accuratezza e personalizzazione che i Centri impiegano nel loro lavoro. Appare pertanto logico che quando si cerca un Centro di fecondazione assistita sia consigliabile informarsi sul grado di personalizzazione che ogni centro pratica. D’altra parte alcuni elementi di personalizzazione possono essere dedotti dalle modalità di organizzazione del Centro stesso. Certamente il fatto di lavorare 7 giorni su 7 consente di monitorare perfettamente elementi che abbiamo visto essere importanti come l’estradiolo e il progesterone nel corso della stimolazione.

Conclusioni e consigli pratici

Le conclusioni di questa presentazione ci fanno rilevare in pratica che:

  • è fondamentale che le coppie abbiano una conoscenza il più possibile realistica del loro problema e suffragata da dati scientifici;
  • la personalizzazione dei trattamenti è fondamentale per avere buone percentuali di gravidanze a termine;
  • i risultati sono molto variabili da Centro a Centro;
  • la scelta del Centro al quale affidarsi può pertanto essere decisiva per il risultato finale;
  • elementi identificativi utili circa la qualità del Centro sono acquisibili sulla base di concetti chiari sulle modalità scientificamente condivise di gestione e monitoraggio dei trattamenti;
  • non si può prescindere dagli aspetti umani dei trattamenti e dalla relazione medico-paziente.

Bibliografia

  1. Huang Y, Wang E, Du Q, et al. Progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration adversely affects the outcome of IVF with transferred embryos at different developmental stages. Reprod Biol Endocrinol 2015;13:82.
  2. Frederiksen Y, Farver-Vestergaard, Grønhøj Skovgård N, et al. Efficacy of psychosocial interventions for psychological and pregnancy outcomes in infertile women and men: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2015;5:e006592
  3. ESHRE Special Interest Group of Embryology and Alpha Scientists in Reproductive Medicine. The Vienna consensus: report of an expert meeting on the development of ART laboratory performance indicators. Reprod Biomed Online 2017;35(5):494-510.
  4. Ubaldi F, Capalbo A, Colamaria S, et al. Reduction of multiple pregnancies in the advanced maternal age population after implementation of an elective single embryo transfer policy coupled with enhanced embryo selection: pre- and post-intervention study. Human Reprod 2015;30:2097-106.
  5. Rubio C, Bellver J, Rodrigo L, et al. In vitro fertilization with preimplantation genetic diagnosis for aneuploidies in advanced maternal age: a randomized, controlled study. Fertil Steril 2017;107(5):1122-9.
  6. Munné S, Wells D. Detection of mosaicism at blastocyst stage with the use of high-resolution next-generation sequencing. Fertil Steril 2017;107(5):1085-91.
  7. Barbash-Hazan S, Frumkin T, Malcov M, et al. Preimplantation aneuploid embryos undergo self-correction in correlation with their developmental potential. Fertil Steril 2009;92(3):890-6.
  8. Greco E, Minasi MG, Fiorentino F. Healthy babies after intrauterine transfer of mosaic aneuploid blastocists. N Engl J Med 2015;373:2089-90.
  9. Lee A, Kiessling AA. Early human embryos are naturally aneuploid-can that be corrected? J Assist Reprod Genet 2017;34(1):15-21.
  10. Maheshwari A, Hamilton M, Bhattacharya S. Should we be promoting embryo transfer at blastocyst stage? Reprod Biomed Online 2016 Feb;32(2):142-6.
  11. Shufaro Y, Schenker J. Implantation failure, etiology, diagnosis and treatment. Int J Infertil Fetal Med 2011;2(1):1-7.
  12. Simon A, Laufer N. Assessment and treatment of repeated implantation failure (RIF). J Assist Reprod Genet. 2012;29(11):1227-39.

 

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