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Ormone antimulleriano e fecondazione in vitro

Parere degli esperti

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Ormone antimulleriano e fecondazione in vitro
Gli articoli della sezione “Il parere degli esperti” riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.

L’ormone antimulleriano (AMH) è una glicoproteina dimerica circolante nel sangue costituita da due unità monomeriche di 72 kilodalton legate da ponti disolfuro; chimicamente, appartiene alla famiglia del transforming growth factor beta. È prodotta dalle cellule della granulosa nei follicoli ovarici. La produzione di AMH è più alta nelle fasi pre-antrali (meno di 4 mm di diametro) dello sviluppo del follicolo, diminuisce e quindi si arresta nel momento in cui i follicoli si ingrandiscono. Per questi motivi, i livelli sono quasi costanti – variabilità inter-e intra-ciclo molto ridotta [1,2] – e il test AMH può essere fatto in qualsiasi giorno del ciclo della donna. Con l’aumento dell’età femminile la dimensione dell’insieme dei follicoli rimanenti diminuisce. Allo stesso modo, diminuiscono i livelli ematici di AMH e il numero dei follicoli ovarici antrali visibili con ecografia. Esistono diversi test attualmente usati per la valutazione della riserva ovarica. Tuttavia, nessuno di questi test è perfetto, pertanto si utilizza spesso una combinazione di test per ottenere una migliore valutazione. L’AMH è attualmente uno dei più attendibili, ampiamente impiegato nel campo della procreazione medicalmente assistita (PMA) per stabilire il tipo di protocollo di stimolazione e il dosaggio di farmaci adatto al singolo caso, permettendo di "personalizzare" la terapia e di ottimizzare i risultati. Il primo articolo che riporta un’associazione tra AMH circolante e risposta ovarica alla gonadotropina è di Seifer e collaboratori [3]. Gli autori hanno osservato che i livelli più alti di AMH al 3° giorno del protocollo di stimolazione erano associati a un maggior numero di ovociti recuperati. In particolare, i livelli di AMH erano 2,5 volte più alti nelle pazienti con almeno 11 ovociti rispetto a quelle con 6 o meno ovociti recuperati. Pazienti con valori di AMH più alti tendono ad avere una risposta migliore alla stimolazione ovarica, e ottengono un maggior recupero di ovuli e di qualità migliore (maggiore incidenza di ovociti euploidi).

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Molti studi retrospettivi e prospettici hanno trovato una correlazione tra il numero di ovociti recuperati e i livelli di AMH. La maggior parte degli autori ha confrontato l’AMH con l’età anagrafica e altri marcatori ormonali ed ecografici. Il bilancio degli studi pubblicati sembra indicare che l’AMH è un migliore marker nel predire la risposta ovarica alla stimolazione ovarica rispetto all’età della paziente, all’FSH in terza giornata, all’estradiolo e all’inibina B. La sensibilità e la specificità della predizione delle pazienti poor responder basata sull’AMH varia in letteratura tra il 44-97% e il 41-100%, rispettivamente. Tra i più vasti studi prospettici pubblicati, due si distinguono: nel primo studio, basato su 340 pazienti, un cut-off per l’AMH di 5 pmol/l (DSL) mostrava una sensibilità del 75% e una specificità del 91% [4]; nel secondo studio, che arruolava 356 donne, un valore di 1,36 ng/ml (IBC) era associato a una sensibilità del 75,5% e una specificità del 74,8% [5]. I cut-off riportati in letteratura per individuare le pazienti poor responder variano tra 0,4 e 1,2 ng/ml; per valori di AMH più bassi (<0,2-0,3 ng/ml) è invece verosimile una assente risposta ovarica all’FSH con conseguente cancellazione del ciclo.

Riguardo l’impiego dell’AMH, l’unico studio condotto utilizzando AMH gen II [6] ha individuato in 3,9 ng/ml un accettabile valore predittivo della high response. L’iperrisposta ovarica rappresenta l’estremità opposta dello spettro della risposta ovarica alla stimolazione e può condurre a una condizione potenzialmente pericolosa per la salute della donna quale la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). L’iperrisposta e l’OHSS possono essere effettivamente associate a livelli basali di AMH significativamente più elevati. Gli studi di Lee et al. e Nardo et al. [7,8] hanno mostrato, in modo indipendente, il ruolo dell’AMH per la predizione di iperrisposta e OHSS. Diversi autori hanno inoltre rilevato una significativa correlazione positiva tra i livelli di AMH, la qualità degli ovociti e la morfologia degli embrioni. Un nuovo campo di applicazione interessante per la misurazione dell’AMH può essere il suo impiego nell’individuazione di regimi di stimolazione ovarica. In molti Centri, la dose iniziale di FSH per la prima fecondazione in vitro (IVF) è spesso scelta in base all’età e all’indice di massa corporea della paziente.

Alcuni autori hanno recentemente proposto un adeguamento della strategia di trattamento in base ai livelli di AMH. Dal momento che valori bassi e alti di AMH sono predittivi, rispettivamente, di poor- e high-response alle gonadotropine, è stato proposto che la dose giornaliera di FSH fosse calibrata in base ai livelli di AMH pre-FIVET e fosse indipendente dall’età e dall’indice di massa corporea della paziente. Ovviamente la possibile individualizzazione della terapia in IVF basata solo su una singola misurazione dell’AMH deve essere confermata in appropriati trial randomizzati controllati. La predizione della risposta ovarica può indirizzare la scelta verso analogo o antagonista del GnRH. Diversi trial e metanalisi hanno riportato che il protocollo standard lungo o l’impiego del GnRH antagonista hanno efficacia paragonabile sull’outcome del ciclo IVF nelle pazienti poor responder [9-11]. Riguardo l’uso del solo AMH per personalizzare la FSH starting dose, due sono gli studi ad oggi pubblicati [12,13]. Entrambi confermano che quando la scelta del dosaggio è basata sull’AMH vi è una riduzione dei cicli cancellati, dei casi di OHSS, e un aumento del numero di donne che raggiunge l’embryo transfer e infine i tassi di gravidanza risultano essere aumentati.

In conclusione, dopo decenni di pratica clinica in PMA, è ormai chiaro che il concetto “one size fits all” non è da considerarsi valido. Risulta quindi fondamentale la personalizzazione del protocollo terapeutico. La corretta misurazione dei marker di riserva ovarica permette di stimare il pool follicolare che può rispondere alla stimolazione ovarica. Gli studi pubblicati indicano un ruolo fondamentale per l’AMH nel predire gli estremi della risposta ovarica e per individualizzare conseguentemente le strategie terapeutiche, intese come tipo di protocollo e scelta della dose iniziale di FSH. I benefici della terapia personalizzata vanno dalla riduzione dei rischi, del drop-out e dei costi al più facile raggiungimento degli obiettivi riproduttivi. Occorre tuttavia ancora una chiara definizione delle modalità della personalizzazione, affinché il clinico abbia in mano strumenti semplici e facilmente applicabili nella pratica clinica quotidiana.

Alessandro Verza - ProVita Medical Center, Pavia

Bibliografia

  1. La Marca A, Broekmans FJ, Volpe A, et al.; ESHRE Special Interest Group for Reproductive Endocrinology—AMH Round Table. Anti-Mullerian hormone (AMH): what do we still need to know? Hum Reprod 2009;24(9):2264-75.
  2. Van Rooij IA, Broekmans FJ, Scheffer GJ, et al. Serum antimullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study. Fertil Steril 2005;83(4):979-87.
  3. Seifer DB, Maclaughlin DT. Mullerian Inhibiting Substance is an ovarian growth factor of emerging clinical significance. Fertil Steril 2007;88(3):539–46.
  4. Nelson SM, Fleming R2, Gaudoin M3, Choi B4, Santo-Domingo K4, Yao M4. Antimüllerian hormone levels and antral follicle count as prognostic indicators in a personalized prediction model of live birth. Fertil Steril 2015 Aug;104(2):325-32. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.04.032. Epub 2015 May 21.
  5. Al-Azemi M1, Killick SR, Duffy S, Pye C, Refaat B, Hill N, Ledger W. Multi-marker assessment of ovarian reserve predicts oocyte yield after ovulation induction. Hum Reprod 2011 Feb;26(2):414-22
  6. Arce JC, La Marca A, Mirner Klein B, et al. Antimullerian hormone in gonadotropin releasing-hormone antagonist cycles: prediction of ovarian response and cumulative treatment outcome in good-prognosis patients. Fertil Steril 2013;99(6):1644-53.
  7. Nardo LG, Gelbaya TA, Wilkinson H, et al. Circulating basal anti-Müllerian hormone levels as predictor of ovarian response in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril 2009;92(5):1586-93.
  8. Lee TH, Liu CH, Huang CC, Wu YL, Shih YT, Ho HN, Yang YS, Lee MS. Serum anti-Müllerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum Reprod 2008 Jan;23(1):160-7.
  9. De Placido G, Mollo A, Clarizia R, Strina I, Conforti S, Alviggi C. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist plus recombinant luteinizing hormone vs. a standard GnRH agonist short protocol in patients at risk for poor ovarian response. Fertil Steril 2006 Jan;85(1):247-50.
  10. Devesa M, Martínez F, Coroleu B, Tur R, González C, Rodríguez I, et al. Poor prognosis for ovarian response to stimulation: Results of a randomised trial comparing the flare-up GnRH agonist protocol vs. The antagonist protocol. Gynecol Endocrinol 2010;26:509–15
  11. Sunkara SK, Coomarasamy A, Faris R, Braude P, Khalaf Y. Long gonadotropin-releasing hormone agonist versus short agonist versus antagonist regimens in poor responders undergoing in vitro fertilization: A randomized controlled trial. Fertil Steril 2014;101:147–53
  12. Nelson SM, Yates RW, Lyall H, et al. Anti-Müllerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception. Hum Reprod 2009;24(4):867-75.
  13. Yates AP, Rustamov O, Roberts SA, Lim HY, Pemberton PW, Smith A, Nardo LG. Anti-Mullerian hormone-tailored stimulation protocols improve outcomes whilst reducing adverse effects and costs of IVF. Hum Reprod 2011 Sep;26(9):2353-62.