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Obesità e infertilità maschile

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Obesità e infertilità maschile

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L’obesità rappresenta uno dei principali problemi di salute pubblica nel mondo. È una condizione caratterizzata da un eccessivo accumulo di tessuto adiposo e conseguente aumento del peso causato da uno squilibrio tra apporto e dispendio energetico [1,2]. L’obesità è classificata in base all’indice di massa corporea (BMI) che descrive la magrezza di una persona in funzione del suo peso e della sua altezza (peso/altezza al quadrato, kg/m2) [3]. L’Organizzazione Mondiale della Sanità definisce obesità quando il BMI è ≥30 kg/m2 [4]. È ulteriormente suddivisa in 3 classi: classe I (BMI 30,0-34,9 kg/m2), classe II (BMI 35-39,9 kg/m2) e classe III (BMI ≥40 kg/m2) [3,5]. Può essere inoltre diagnosticata sulla base del grasso addominale definito come circonferenza vita ≥102 cm per gli uomini e circonferenza vita ≥88 cm per le donne [6]. L’origine dell’obesità è multifattoriale. Sebbene esista certamente una predisposizione genetica, e molti sono gli ormoni coinvolti nella sua regolazione, sono implicati anche diversi fattori ambientali, tra cui le dimensioni eccessive delle porzioni ai pasti, la composizione in macronutrienti della dieta (i carboidrati, i grassi, le proteine ecc.) e lo stile di vita sedentario della società moderna [7]. L’obesità è uno dei principali fattori che causa lo sviluppo di diverse patologie come diabete mellito di tipo 2, disturbi cardiovascolari, disturbi respiratori e ipertensione [8,9]. Recenti studi hanno inoltre documentato una possibile associazione tra obesità e infertilità maschile [10,11].

L’infertilità è definita come l’assenza di concepimento dopo un anno di rapporti mirati e non protetti. Complessivamente, colpisce circa il 15% delle coppie in età fertile. Le cause dell’infertilità sono molteplici e di diversa natura. Il fattore maschile contribuisce dal 20% al 50% dei casi [12]. Dagli anni ’70 a oggi, infatti, si è assistito a una graduale riduzione della qualità degli spermatozoi, in particolare del numero. Questa tendenza è stata tradizionalmente attribuita a diversi fattori ambientali, ma ha coinciso anche con l’aumento mondiale dell’incidenza dell’obesità [13]. Numerosi studi hanno mostrato che l’obesità influenza negativamente i parametri seminali convenzionali riducendo, conseguentemente, il potenziale di fertilità. È stato infatti dimostrato che aumenta significativamente l’incidenza dell’oligozoospermia (concentrazione di spermatozoi al di sotto dei valori minimi di riferimento) e dell’azoospermia (assenza di spermatozoi nell’eiaculato) [13], riduce la percentuale di spermatozoi con morfologia normale [14,15] e aumenta la percentuale di spermatozoi con DNA frammentato nell’eiaculato [14]. L’impatto negativo dell’obesità maschile sull’integrità del DNA spermatico può avere gravi conseguenze sulla fertilità, compromettendo la capacità del gamete maschile di fecondare l’ovocita e di formare un embrione normale e vitale.

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L’obesità maschile può anche alterare la composizione molecolare degli spermatozoi. Aumenta, infatti, la percentuale di spermatozoi con cromatina decondensata [16]. Durante la spermiogenesi (il processo di trasformazione degli spermatidi in spermatozoi maturi) circa l’85% degli istoni nucleari viene sostituito da protamine, determinando una maggiore compattazione della cromatina spermatica [17] e riducendo la disponibilità di siti che potrebbero essere danneggiati da agenti dannosi per il DNA [18]. Numerose prove indicano che un’elevata percentuale di istoni negli spermatozoi rispetto alle protamine causa una difettosa compattazione della cromatina, portando conseguentemente ad un aumentato rischio di infertilità maschile [19]. È noto che la condensazione della cromatina è importante per proteggere il DNA spermatico durante il transito attraverso il tratto riproduttivo femminile e per controllare la riprogrammazione epigenetica nella fase pre-impianto [20,21]. La condensazione della cromatina e l’integrità del DNA spermatico sono, inoltre, spesso correlati a scarsi risultati riproduttivi che sono generalmente caratterizzati da bassi tassi di fertilizzazione, scarsa qualità embrionale, ripetuti fallimenti dei tentativi di PMA (procreazione medicalmente assistita) e aborti [22-25]. L’obesità altera, inoltre, la metilazione del DNA spermatico a livello di specifiche regioni genomiche [26]. È noto che dopo la fecondazione, il genoma dello spermatozoo subisce modifiche epigenetiche altamente gerarchiche che comportano la rimozione dell’involucro nucleare, la decondensazione della cromatina attraverso la riduzione dei ponti disolfuro tra protamine, la sostituzione delle protamine paterne con gli istoni materni e la riprogrammazione della metilazione del DNA [27]. Pertanto è possibile ipotizzare che qualsiasi lieve alterazione dello spermatozoo può avere conseguenze dannose sullo sviluppo embrionale e sulla salute dell’adulto [28].

I meccanismi attraverso i quali l’obesità altera la fertilità maschile sono molteplici. Uno di essi è sicuramente l’alterazione negli uomini obesi del rapporto testosterone ed estradiolo e, conseguentemente, di altri ormoni sessuali. Il mantenimento dei livelli di testosterone è fondamentale per la fertilità maschile [12]. Negli uomini obesi, un aumento dell’attività dell’enzima aromatasi negli adipociti (le cellule del tessuto adiposo) determina un’aumentata conversione del testosterone in estradiolo [3,29]. L’aumento dei livelli di estrogeni ha un effetto negativo sull’asse ipotalamo-iposifi-gonade con conseguente soppressione della secrezione di gonadotropine e riduzione della produzione di testosterone [29]. L’abbassamento dei livelli di testosterone e l’aumento dei livelli di estrogeni sono stati associati a infertilità e a ridotti parametri seminali [30]. L’estradiolo gioca inoltre un ruolo chiave nello sviluppo delle cellule germinali e variazioni nei suoi livelli possono alterare la spermatogenesi (il processo di produzione degli spermatozoi) [31]. La fertilità maschile è compromessa anche dall’aumento di temperatura del testicolo causata da un’eccessiva deposizione di tessuto adiposo intorno ai vasi scrotali. La diminuzione del raffreddamento del sangue che ne consegue, con conseguente aumento della temperatura testicolare, riduce, infatti, la spermatogenesi negli uomini obesi [32,33]. Gli uomini obesi sono inoltre particolarmente inclini a sviluppare una condizione di stress ossidativo generato dalla massiva produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). L’eccesso di tessuto adiposo è associato, infatti, a un aumento nella produzione locale di adipocitochine pro-infiammatorie (citochine del tessuto adiposo) [34] che inducono la produzione di ROS. Esse vengono normalmente prodotte nel metabolismo cellulare e a basse concentrazioni contribuiscono alla normale funzionalità spermatica. Tuttavia, un eccesso di ROS è stato associato ad alterazione spermatica e infertilità. Gli spermatozoi, infatti, sono molto sensibili allo stress ossidativo a causa del loro elevato contenuto di acidi grassi polinsaturi nelle membrane. La perossidazione di questi lipidi di membrana è il principale meccanismo causa di alterazione degli spermatozoi, inclusa la perdita di motilità, ridotta capacitazione e alterata morfologia [35]. Un eccesso di ROS può, inoltre, danneggiare il nucleo e il DNA mitocondriale portando a frammentazione, alterata ricombinazione e difettosa compattazione del DNA spermatico. Pertanto, è chiaro che lo stress ossidativo generato da un eccesso di ROS a livello testicolare è in grado di alterare profondamente la spermatogenesi riducendo sia la produzione sia la qualità degli spermatozoi.

Infine, recentemente, studi sull’obesità maschile hanno messo in evidenza che, oltre ad alterazioni della fertilità, i soggetti obesi possono presentare disturbi della sessualità. Gli uomini obesi, infatti, sono a maggior rischio di disfunzione erettile [36] a causa dei bassi livelli di testosterone ed elevati livelli di fattori infiammatori [37,38].

Contrastare gli effetti dell’obesità sulla fertilità maschile è possibile. Il migliore trattamento è la perdita di peso attraverso una corretta alimentazione e una regolare attività fisica. Ciò può determinare, infatti, un miglioramento della qualità del liquido seminale, poiché la riduzione del peso riduce gli effetti deleteri precedentemente descritti dell’obesità sulla fertilità maschile [12]. Uno studio ha mostrato, ad esempio, un aumento del numero totale di spermatozoi, del volume del liquido seminale, del testosterone e altri ormoni in pazienti con un BMI ≥33 kg/m2 sottoposti a un programma di perdita di peso di 14 settimane e con calo del peso ponderale del 15% [39]. In aggiunta, diversi studi hanno mostrato una positiva associazione tra la concentrazione degli spermatozoi e un’alimentazione ricca di frutta, verdura, cereali integrali, legumi e pesce, diversamente che ricca di carni rosse, grassi saturi, caffè, alcol. Gli effetti benefici di una sana alimentazione sono da collegare all’elevato apporto di alimenti contenenti antiossidanti e carotenoidi, da tempo noti per la loro capacità di contrastare la generazione di ROS. Inoltre, gli effetti benefici sono da associare all’elevato contenuto in folati, fattori fondamentali per la sintesi di purine e pirimidine, nonché per il DNA e la sintesi delle proteine [40].

In conclusione, l’obesità è uno dei principali fattori che causa lo sviluppo di diverse patologie. La fertilità maschile è, sicuramente, una di quelle condizioni che può essere influenzata da essa. Tutti questi dati, infatti, mostrano chiaramente che l’obesità maschile influisce negativamente, mediante molteplici meccanismi, sulla qualità del liquido seminale, alterando sia i parametri convenzionali sia la composizione molecolare degli spermatozoi, contribuendo così al declino della fertilità maschile osservata nel mondo.

Dott.ssa Diletta Limatola - Centro di PMA Dott. F. Sannino, Napoli

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