È possibile migliorare la qualità degli ovociti?

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È possibile migliorare la qualità degli ovociti?

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Quando si parla di desiderio di genitorialità, la qualità degli ovociti è molto importante, ma preservarla richiede strategie anche complesse, che non sempre ottengono i risultati sperati.

La riproduzione sessuale è il processo che porta alla formazione di un nuovo individuo dall’unione dei gameti ed è strettamente connesso alla loro qualità definita come la capacità di spermatozoi e ovociti a fecondare ed essere fecondati e dare vita allo sviluppo di un embrione normale.

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Gli ovociti nella vita della donna

L’ovogenesi è l’insieme dei processi fisiologici che portano alla formazione degli ovociti, cellule aploidi, mature e pronte per la fecondazione. Le ovaie sono gli organi in cui si formano gli ovociti e che hanno il duplice compito di conservarli per lunghi tempi e di produrre gli ormoni sessuali femminili che determinano lo sviluppo dei caratteri sessuali della donna. Le ovaie sono composte da due parti, una midollare interna formata da tessuto connettivo ricco di vasi sanguigni e una corticale esterna formata da un tessuto granuloso, contenente i follicoli ovarici, strutture che contengono le cellule germinali primordiali. Circa 400.000 di queste cellule sono presenti nell’ovaio già alla nascita e durante la vita riproduttiva della donna danno vita a solo circa 500 ovociti fecondabili. Prima della nascita gli ovogoni, cellule germinali femminili, vanno incontro a moltiplicazione per mitosi e a crescita per poi entrare in meiosi, il processo unico di divisione cellulare dei gameti che ne dimezza il numero di cromosomi. Alla nascita i futuri ovociti sono bloccati metabolicamente allo stadio nucleare di vescicola germinale fin quando, alla pubertà, sotto la spinta degli ormoni sessuali femminili, la meiosi riprende, per bloccarsi ancora allo stadio di metafase II dopo avere espulso il primo globulo polare. È a questo stadio che l’ovocita viene espulso dal follicolo maturo con l’ovulazione e che può interagire con lo spermatozoo riavviando e terminando la meiosi e iniziando il processo di sviluppo dello zigote.

Questi complessi processi di reclutamento dei follicoli con la maturazione nucleare e citoplasmatica dell’ovocita avvengono nell’ovaio dalla pubertà fino alla menopausa. Nei circa 40 anni di vita fertile la donna va incontro a una progressiva riduzione del numero e della qualità degli ovociti e in particolare di quelli che restano quiescenti per più anni. Ciò è dovuto anche a cambiamenti del tessuto ovarico che ne riducono la funzionalità portando progressivamente alla menopausa. Quest’ultimo è il periodo di cessazione fisiologica delle funzioni riproduttive della donna in cui rimangono pochi follicoli vitali, che l’ovaio non è più in grado di portare a maturazione a causa della diminuita produzione di estrogeni. Risulta evidente quindi l’importanza dello stato di salute dell’ovaio per garantire che i processi summenzionati siano portati a termine il più correttamente possibile soprattutto quando con l’avanzare dell’età la donna si avvicina alla pre-menopausa.

La qualità degli ovociti

Il successo riproduttivo dipende anche e soprattutto dalla qualità degli ovociti che sviluppano la possibilità di essere fecondati sulla base di una programmazione genetica ed epigenetica. In particolare, l’integrità del citoscheletro e la buona funzionalità mitocondriale sono eventi sinergici che ricoprono un ruolo fondamentale nella formazione del fuso e nella segregazione dei cromosomi. Uno dei difetti più comuni, in un ovocita di bassa qualità, è la disorganizzazione del fuso, che può generare aneuploidie e arresti maturativi. Inoltre, il citoscheletro controlla la trasduzione dei segnali che portano alle oscillazioni di calcio che sono requisiti essenziali per la ripresa meiotica e l’inizio dello sviluppo.

I principali fattori che influiscono sulla qualità ovarica e ovocitaria

Nella società moderna, sempre più spesso, le donne, per problemi lavorativi ed economici, tendono a rinviare la ricerca di una gravidanza a un’età avanzata che purtroppo coincide con un declino della loro qualità ovarica e ovocitaria.

Questo però può verificarsi anche in età fertile e in donne giovani, presumibilmente per l’impatto dell’inquinamento ambientale e/o di stili di vita errati sulla funzionalità di organi e tessuti. I danni all’ovaio possono essere anche il risultato di vari fattori ereditari, immunologici, infettivi ed endocrini che possono generare un’insufficienza ovarica prematura e/o un invecchiamento precoce dell’ovaio stesso.

Numerosi studi hanno dimostrato che l’ovaio invecchia quasi il 50% più velocemente di altri organi, probabilmente per una strategia della natura che tende a impedire la riproduzione in età avanzata, dati i correlati rischi materno-fetali.

I danni alla fertilità dovuti all’età sono comparabili ai danni generali legati all’invecchiamento dove organi e tessuti perdono gradualmente la capacità di svolgere le proprie funzioni fisiologiche. Nel caso della donna, questo invecchiamento ovarico avviene in un’età che si può considerare giovane e che non è comparabile all’invecchiamento generalizzato dell’organismo.

Il supporto della PMA

La maggior parte delle donne con tali problematiche si rivolge oggi ai Centri di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) dove vanno incontro spesso al fallimento delle tecniche di fecondazione in vitro a causa della scarsa qualità dei propri ovociti. Inoltre, sia la bassa resa di recupero degli ovociti che il deterioramento dovuto all’invecchiamento costituiscono i principali motivi che determinano una scarsa qualità embrionaria e la riduzione delle possibilità di impianto e gravidanza. In questi casi e in quelli con riconosciuta insufficienza ovarica viene proposto di ricorrere a tecniche di ovodonazione. Tali metodiche garantiscono buone percentuali di successo, in quanto si utilizzano ovociti donati da donne giovani e in buona salute. Purtroppo, questa tecnica comporta problemi psicologici, sociali ed economici e pertanto viene spesso rifiutata dalle pazienti.

La preservazione della qualità degli ovociti

In anni recenti, numerosi studi scientifici sono stati indirizzati al mantenimento della fertilità femminile per ritardare o eliminare l’invecchiamento ovarico grazie a moderne biotecnologie rigenerative che possono riparare i danni o sostituire le cellule e i tessuti danneggiati. Tra le più attuali terapie proposte per il ringiovanimento ovarico e il relativo miglioramento della qualità ovocitaria si annoverano la terapia con le cellule staminali e quella con il plasma ricco di piastrine (PRP).

Dagli inizi degli anni ’50 si è ritenuto che non ci fosse alcun rimedio all’insufficienza ovarica e al relativo abbassamento del potenziale di fertilità dovuto all’età. Solo nel 2004 da alcuni studi sui topi è emersa l’idea dell’esistenza di una riserva ovarica fissa nelle femmine adulte e che potevano essere paragonate a una rara linea germinale costituita da cellule staminali ovogoniche (CSO) simili a quelle spermatogoniche del maschio. Solo sei anni più tardi, nonostante il generale scetticismo, le CSO sono state isolate dalle ovaie di topi neonati e adulti dimostrando che queste potevano dividersi in coltura per mesi e generare spontaneamente cellule che, per morfologia ed espressione genica, ricordavano gli ovociti maturi. Questi studi hanno aperto un nuovo scenario sulla possibilità di usare le CSO per trapianti e come mezzi per poter sviluppare nuove terapie volte a modulare la funzionalità ovarica e a migliorare la qualità degli ovociti. In seguito, nelle ovaie atrofiche di topi anziani sono state evidenziate CSO quiescenti che ripristinavano l’ovogenesi in vivo quando erano esposte a tessuti ovarici di femmine giovani. Queste ricerche hanno fornito primi indizi sulla plasticità e la possibile reversibilità dell’invecchiamento ovarico mirando a successivi studi che ne potessero provare l’utilità e l’applicazione clinica. A conferma di queste iniziali scoperte altri studi hanno dimostrato che le CSO isolate dalle ovaie di topi adulti e lasciate proliferare in vitro riuscivano a generare ovociti pronti per la fecondazione se trapiantati in ovaie di femmine rese sterili dalla chemioterapia.

Migliorare la qualità degli ovociti: il PRP

Un altro importante approccio terapeutico sperimentale volto a migliorare la qualità degli ovociti è il PRP. Numerosi studi hanno dimostrato in passato che i granuli alfa delle piastrine del sangue contengono oltre 30 fattori di crescita mitogeni. Questo ha portato a sperimentare una semplice terapia basata sull’uso del plasma ricco di piastrine che, come è noto, partecipano attivamente alla riparazione cellulare in caso di ferite e soprattutto, se in forma arricchita, sono in grado di stimolare la rigenerazione dei tessuti. Il PRP, applicato anche alla chirurgia estetica rigenerativa e alla lotta alla calvizie, è un campione del plasma sanguigno autologo la cui alta concentrazione piastrinica si ottiene per centrifugazione ed è caratterizzato da un’altissima concentrazione di fattori di crescita, capaci di stimolare la proliferazione e il differenziamento cellulare. Questo preparato, una volta iniettato nell’ovaio, dovrebbe condurre a una riattivazione dei follicoli quiescenti. Questo perché le cellule staminali, sottoposte a corretti stimoli fisiologici, possono trasformarsi in cellule differenziate come gli ovociti.

Migliorare la qualità degli ovociti: l’iniezione di mitocondri

Se le terapie sopradescritte, mirando al ringiovanimento ovarico, modulano indirettamente il miglioramento della qualità ovocitaria, oggi si possono annoverare altre tecniche più direttamente rivolte al miglioramento della qualità degli ovociti. È noto che una disfunzione mitocondriale può influire sull’abbassamento della funzionalità ovocitaria, pertanto è stato ipotizzato che parte della riuscita dell’azione delle CSO sia dovuta al fatto che queste sono anche una fonte autologa di “mitocondri sani”. Alcuni studi riportano dati incoraggianti sull’iniezione di mitocondri isolati da CSO autologhe in ovociti di donne che avevano subito diversi fallimenti delle tecniche di fecondazione in vitro. Recentissimi studi clinici hanno posto l’accento sulla sicurezza di questa pratica i cui rischi/benefici sono ancora tutti da provare, ma il basso grado di aneuploidie e l’assenza di malformazioni congenite sembrano incoraggianti anche se non sono stati osservati consistenti miglioramenti della qualità ovocitaria a causa della scarsità di dati disponibili.

Migliorare la qualità degli ovociti: il trasferimento di citoplasma

Oltre ai mitocondri, il trasferimento di citoplasma tra ovociti è considerata una pratica utile per il miglioramento della qualità ovocitaria non solo in donne con una scarsa qualità ovarica ma anche in quelle con precedenti fallimenti delle tecniche di PMA. Da un punto di vista biochimico, si ritiene che il trasferimento di citoplasma possa correggere lo sbilanciamento tra fattori anti- e proapoptotici e agire su un difettoso potenziale di membrana mitocondriale. Un recentissimo studio clinico ha applicato il trasferimento di citoplasma dimostrando un miglioramento del tasso di fecondazione e dei primi stadi di sviluppo embrionale associati alla nascita di 28 bambini sani.

Migliorare la qualità degli ovociti: il mio-inositolo

È stato anche provato un ruolo del mio-inositolo nella qualità ovocitaria specialmente in donne affette dalla sindrome dell’ovaio policistico. Il mio-inositolo è un componente del liquido follicolare che ricopre un ruolo fondamentale nello sviluppo nucleare e citoplasmatico dell’uovo. È stato dimostrato infatti che l’aggiunta di questa sostanza a terreni di coltura per ovociti di topo è associata alla progressione meiotica dello stadio di vescicola germinale con un incremento delle oscillazioni di calcio. Uno studio comparativo su donne che avevano assunto il mio-inositolo prima di affrontare tecniche di fecondazione in vitro ha chiaramente dimostrato un miglioramento del rapporto follicoli/ovociti recuperati e della riuscita della fecondazione. Inoltre, anche gli embrioni provenienti da tali ovociti fecondati risultavano di migliore qualità, raggiungendo a volte il massimo grado dei criteri di qualità. Grazie a tali risultati oggi si ritiene che alti livelli di mio-inositolo nel liquido follicolare siano da considerare marcatori della buona qualità ovocitaria e si raccomanda il suo utilizzo nel trattamento delle pazienti affette da sindrome dell’ovaio policistico.

Migliorare la qualità degli ovociti: la melatonina

La melatonina, che è un ormone regolatore del ritmo circadiano nei mammiferi, è attualmente considerata una sostanza in grado di migliorare la qualità ovocitaria, grazie alle sue proprietà antiossidanti e alla capacità di rimuovere i radicali liberi. Studi recenti hanno dimostrato che la melatonina modula alcune funzioni fisiologiche della riproduzione e che i suoi recettori sono presenti in molti tessuti, inclusi quelli ovarici. Studi sugli animali hanno mostrato che l’aggiunta di melatonina agli ovociti di topo in coltura aumenta il tasso di fecondazione e di formazione delle blastocisti. Inoltre, nel maiale, questa pratica abbassa significativamente i valori di radicali liberi e aumenta il recupero di ovociti maturi allo stadio di metafase II. Nell’umano, invece, solo basse dosi di melatonina sono in grado di produrre effetti positivi, come l’incremento della maturazione nucleare degli ovociti e il tasso di gravidanze. La somministrazione orale di melatonina nelle donne, inoltre, aumenta i suoi livelli nel fluido follicolare, che risultano inversamente correlati ai livelli dei marcatori di stress ossidativo e apoptosi come la 8-OHdG. In trial effettuati su donne che avevano avuto fallimenti delle tecniche PMA a causa della bassa qualità ovocitaria, il tasso di fecondazione dopo somministrazione orale di melatonina ha confermato una tendenza al miglioramento con alcuni casi di incremento anche nel tasso d’impianto embrionale. Nella pratica di fecondazione in vitro la coltura di ovociti si rivela essere soggetta a stress ossidativo e pertanto risulta notevole l’azione di contrasto della melatonina, considerata un vero e proprio “spazzino” dei radicali liberi dal fluido follicolare.

Un doppio meccanismo di controllo

Si può senz’altro affermare che la qualità ovocitaria è un fattore limitante della fertilità femminile anche se i meccanismi che la regolano e i criteri per valutarla sono ancora poco noti. Il microambiente ovarico e i segnali materni provenienti dalle cellule della granulosa e quelle del cumulo sono responsabili della crescita, dello sviluppo e della capacità dell’ovocita ad essere fecondato. Questo processo di trasduzione di segnali è bidirezionale in quanto anche l’ovocita secerne alcuni fattori di crescita atti a regolare l’espressione di geni chiave per il differenziamento delle cellule del cumulo. Sta emergendo in letteratura che questo doppio meccanismo di controllo ovocita/cellule somatiche accessorie sia una componente fondamentale della qualità ovocitaria. Di recente infatti è stato dimostrato che il potenziale di sviluppo dell’ovocita maturato in vitro può essere incrementato dall’aggiunta di fattori di crescita al terreno di coltura. Questa e le altre strategie sperimentali sopra descritte aprono oggi nuovi scenari per la conoscenza dei processi che regolano la qualità ovocitaria e le future prospettive per il trattamento dell’infertilità.

Altri autori: Elisabetta Tosti – Centro Fecondazione Assistita, Napoli

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