MicroRNA e infertilità maschile: nuove prospettive

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MicroRNA e infertilità maschile: nuove prospettive

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


I microRNA (miRNA) sono piccoli frammenti di RNA di circa 22 nucleotidi prodotti fisiologicamente dalle cellule eucariote. Appartengono a quella categoria una volta identificata come “RNA spazzatura”, cioè RNA non codificanti, ma che ora si è scoperto abbiano importanti funzioni. Sono prodotti nel nucleo e hanno una funzione di regolazione dell’espressione genica una volta che si sono accoppiati con la sequenza complementare di un RNA messaggero (mRNA) presente nel citoplasma [1]. Ogni singolo miRNA può legarsi a diversi RNA messaggeri e ogni mRNA possiede possibilità di accoppiamento con numerosi miRNA; è stato calcolato che i siti di legame siano più di 45.000 [2]. Nella maggior parte dei casi l’effetto è il silenziamento di quel gene perché l’mRNA che ha interferito col miRNA va incontro a degenerazione o difficoltà funzionali.

Il primo è stato scoperto da Lee nel 1993 [3] nelle cellule di un piccolo verme terrestre (Caenorhabditis elegans) ma da allora ne sono stati evidenziati più di 1500 tipi con influenza su più del 60% dei geni delle cellule dei mammiferi. Permettendo l’attivazione o la disattivazione genica sono ovviamente fondamentali nei processi di differenziazione cellulare (che avvengono bloccando l’espressione di tutti i geni non necessari per la specifica funzione) e quindi nello sviluppo embrionale. Molte malattie, inoltre, sono state associate alla disfunzione di queste piccole catene di RNA; per lo più malattie cardiovascolari, renali, neuropsichiche, muscolari; l’elenco completo è consultabile nel Database specifico (Human microRNA Disease Database) [4].

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L’infertilità maschile idiopatica rientra in questo elenco. La presenza di miRNA nelle cellule testicolari è stata dimostrata da tempo [5] e alterazioni dei miRNA testicolari sono state rilevate per la prima volta in casi di azoospermia non ostruttiva (NOA) da Lian nel 2009 [6] e poi in casi di oligospermia idiopatica [7]. Perché il deficit seminale si presenti, l’alterazione dei microRNA relativi deve essere oltre che qualitativa anche quantitativamente significativa.

Recenti studi hanno chiarito meglio le relazioni fra miRNA e spermatogenesi [8]. Soprattutto è stato studiato il mir 146 presente in grande quantità nelle cellule spermatogoniali indifferenziate e responsabile dell’inizio del processo di differenziazione. L’espressione di questo miRNA è inibita dall’acido retinoico (metabolita della vitamina A) che proprio per questo motivo viene chiamato in causa come teratogeno e responsabile dei difetti della spermatogenesi e dell’embriogenesi (la sostanza è in commercio come potente antiacne).

La maggior parte dei miRNA è presente sia nella linea spermatocitaria sia in quella ovocitaria ma alcuni sono specifici; soprattutto il miRNA 34b/c e il miRNA 449a/b/c sono detti miRNA paterni e sono indispensabili per una corretta formazione dello spermatozoo senza che intervengano processi di apoptosi (morte cellulare) o arresto maturativo dato che la funzione dei miRNA è ritenuta indispensabile in tutte le fasi della mitosi, della differenziazione e della divisone meiotica [9].

Oltre che nella linea germinale testicolare i miRNA sono molto attivi anche nelle cellule del Sertoli e nelle cellule di Leydig. In particolare il 471 il 463 e il 201 tutti e 3 codificati dal cromosoma X) interferiscono pesantemente con l’attivazione androgenica delle cellule del Sertoli [10] e sono interessati anche nel mantenimento della barriera emato-testicolare che protegge la linea germinale dagli insulti tossici esogeni. Nelle cellule del Leydig il miRNA più studiato è il 150, che attraverso la proteina STAR determina l’ingresso del colesterolo nelle cellule; dato che il colesterolo è il precursore degli ormoni steroidei l’importanza è evidente [11]. Se si riduce la produzione di testosterone la spermatogenesi viene irrimediabilmente compromessa.

Anche a livello epididimale i microRNA sono fondamentali per il completamento maturativo dei gameti maschili e per la fase di deposito [12]. Recentemente è stato pubblicato uno studio comparativo [13] fra normoastenospermici e oligospermici in relazione alle concentrazioni di miRNA. I risultati dimostrano che esiste una correlazione fra livelli di microRNA 34 e numerosità nemaspermica e livelli di miRNA449 e motilità. Ad oggi lo studio più numeroso pubblicato è ancora quello di Wang [14], che già nel 2011 aveva evidenziato 7 potenziali marker di infertilità maschile mediante dosaggio di 7 miRNA nel plasma seminale. Proprio questo utilizzo come biomarker non proteici al fine di assottigliare l’eccessiva quantità di pazienti etichettati come portatori di dispermia idiopatica (che attualmente comprende quasi il 75% delle diagnosi) sembra essere lo sviluppo più promettente.

Nel campo della fecondazione in vitro ci sono ancora molte questioni aperte sul potenziale di fertilizzazione dei gameti maschili che potrebbero essere chiarite con approfondimenti in questo settore dato che è stimato che almeno il 30% dei geni che codificano proteine siano regolati da miRNA. Moltissimi miRNA sono stati proposti come biomarker dell’infertilità maschile senza risultati definitivi che possano sostituire l’attuale utilizzo diretto di proteine seminali come biomarker più specifici; l’inconveniente maggiore, nonostante la maggior stabilità molecolare rispetto ai frammenti di RNA messaggero, è derivato dalla succitata possibilità di legame con loci multipli e la tendenza a raggrupparsi di miRNA diversi negli stessi spazi cellulari.

Nonostante ciò i miRNA sembrano fornire interessanti prospettive anche in campo terapeutico mediante supplementazione negli stati di carenza funzionale [15] o mediante inibizione in caso di sovraespressione tramite molecole artificiali a effetto inibente. Uno studio recente ha mostrato come uno di questi oligosaccaridi artificiali anti-miRNA possa avere effetto nel limitare la progressione neoplastica o le infezioni virali [16] ma anche, in prospettiva, la possibile degenerazione neoplastica testicolare più frequente nei soggetti con grave oligospermia [17].

Le difficoltà maggiori sono quelle di identificare all’interno dell’elevato numero di miRNA quelli più adatti agli scopi terapeutici richiesti per la singola patologia.

Bibliografia

  1. Chen K, Rajewsky N. The evolution of gene regulation by transcription factors and micro RNA. Nat Rev Genet 2007;8(2):93-10.
  2. Chevillet JR. Issues and prospects of miRNA based biomarkers in blood and other body fluid. Molecules 2014;19:6080-105.
  3. Lee RC, Feinbaum RI, Ambros V, The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementary to li-14. Cell 1993;75(5):834-54.
  4. Khazaie Y, Nasr Esfahani MH. Micro RNA and Male Infertility: a potential for diagnosis. Int J Fertil Steril 2014;8(2):113-8.
  5. Barad O, Meiri E, Avniel A, et al. Micro RNA expression detected by oligonucleotide microarrays: system establishment and expression profiling in human tissues. Genome Res 2004;14:2486-94.
  6. Lian J, Zhang X, Tian H, et al. Altered microRNA expression in patients with NOA. Reprod Biol Endocrinol 2009;7:13.
  7. Yarsenko AN, Georgiadis AP, Murthy LJ, et al. UBE28 mRNA alterations are associated with severe oligozoospermia in infertile men. Mol Human Reprod 2013;19(6):388-94.
  8. Varbu MG, Thompson D, Suciu N, et al. The roles of microRNAs in male infertility. Int J Med Sci 2021;22,2910-1.
  9. Vashisht A, Gahlay G.: Using miRNAs as diagnostic biomarkers for male infertility: opportunities and challenges. Mol Hum Reprod 2020;26(4):199-214.
  10. Pannneerdoss S, Chang YF, Buddavarapu KC, et al. Androgen responsive MicroRNA in mouse Sertoli cells. PloS ONE 2012;7:e41146.
  11. Geng XJ, Zhao DM, Mao GH, et al. MicroRNA-150 regulates steroidogenesis of mouse testicular Leydig cells by targeting STAR. Reproduction 2017;154:229-36.
  12. Sharma U, Sun F, Conine CC, et al. Small RNAs are trafficked from the epididymis to developing mammalian sperm. Dev Cell 2018;46:481-94.
  13. Eikmans M, Anholts JDH, Blijleven L, et al. Optimisation of micro RNA acquirement from seminal plasma and identification of diminished seminal microRNA 34b as indicator of low semen concentration. Int J Med Sci 2012;21:4089.
  14. He Z, Jiang J, Kokkinaki M, et al. MiRNA-20 and mima-106a regulate spermatogonial stem cell renewal at the post-transcriptional level via Stat3 and Ccnd1. Stem Cells 2013;31:2205-17.
  15. Stenvang J, Petri A, Lindow M. et al. Inibition of microRNA function by antimiR oligonucleotides. Science 2012;3:1.
  16. Beg MS, Brenner AJ,Sachdev J, et al. Phase I study of MRX34, a liposomal miR-34a mimic, administred twice weekly in patients with advanced solid tumor. Investig New Drug 2017;35:180-8.
  17. Bezan A, Gerger A, Pichler M. MicroRNAs in testicular cancer:implications for pathogenesis, diagnosis , prognosis and therapy, Anticancer Res 2014;34:2709-13.
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