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L’ovaio micropolicistico: diagnosi e gestione del quadro in donne infertili

Parere degli esperti |time pubblicato il
L’ovaio micropolicistico: diagnosi e gestione del quadro in donne infertili

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è la più comune endocrinopatia nelle donne in età riproduttiva e rappresenta una frequente causa di infertilità: circa il 9-18% della popolazione femminile in età fertile convive con questa sindrome e con le problematiche a lungo termine a essa correlate [1].

La PCOS, infatti, può essere associata a pubertà precoce durante l’adolescenza, a disordini dell’ovulazione durante la vita riproduttiva, a complicanze ostetriche (diabete gestazionale, pre-eclampsia, parto pretermine) durante il periodo gestazionale e a insulino-resistenza specialmente nel post-menopausa [2].

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Questa sindrome si presenta clinicamente con un eterogeneo corollario di segni e sintomi: la classica triade clinica descritta per la prima volta da Stein e Leventhal nel 1934 comprendeva amenorrea e/o oligomenorrea, irsutismo e infertilità [3].

Nel 2003 si è tenuta a Rotterdam una consensus conference in cui la European Society of Human Reproduction Embryology (ESHRE) e la American Society of Reproductive Medicine (ASMR) hanno sottoposto a revisione i criteri diagnostici di PCOS, stabilendo che quest’ultima rimanga una diagnosi di esclusione (ossia dopo aver escluso altre patologie endocrinologiche quali l’iperplasia surrenalica congenita, la sindrome di Cushing, disfunzioni tiroidee) in presenza di almeno due dei seguenti tre criteri [4]:

  1. oligo-ovulazione e/o anovulazione (presenza di oligomenorrea o amenorrea);
  2. iperandrogenismo clinico (presenza di irsutismo secondo lo score di Ferriman-Gallwey modificato con valore ≥6 o 8 in adolescenti bianche o nere rispettivamente e/o acne e/o alopecia androgenica e/o obesità androide) e/o biochimico (elevazione del testosterone totale e libero e/o riduzione di sex hormon binding globulin [SHBG]);
  3. aspetto policistico delle ovaie in ecografia (presenza di ≥12 follicoli sottocorticali di 2-9 mm di diametro e/o ovaio di volume ≥10 ml).

È bene sottolineare che, nonostante la presenza di cisti multiple nell’ovaio sia una delle principali caratteristiche della PCOS, questa sindrome interessa ben oltre l’ovaio. È infatti importante tener presente che dal 10% al 25% della popolazione femminile in età riproduttiva può presentare delle ovaie policistiche o micropolicistiche all’esame ecografico, pur non presentando i connotati clinici che definiscono la PCOS vera e propria. Questo aspetto isolato delle ovaie, quindi, non deve essere confuso con la PCOS ma deve solo essere considerato come un fattore di rischio per l’insorgenza di tale sindrome e delle complicanze a essa associate [5].

Inoltre, pur non rientrando ancora nei criteri diagnostici per PCOS, è noto che questa sindrome sia strettamente associata a una condizione di obesità e aumentata resistenza all’insulina: il 40-60% delle donne con PCOS è in sovrappeso-obese, il 45% presenta una ridotta tolleranza al glucosio e il 7-10% un diabete mellito di tipo 2 franco [6,7]. L’insulino-resistenza e la conseguente iperinsulinemia sono infatti correlate in modo diretto con l’iperandrogenismo caratteristico della PCOS. Alla luce di ciò, secondo le linee guida internazionali, sarebbe opportuno includere nell’inquadramento diagnostico delle pazienti con PCOS anche uno screening metabolico completo comprendente la valutazione del BMI, della glicemia a digiuno e dopo 2 ore da carico orale con 75 g di glucosio e dell’assetto lipidico [6].

In virtù dell’eterogeneità clinico-laboratoristica riscontrata nelle donne con PCOS, nel 2012 il National Institute of Health (NIH) ha definito quattro diversi fenotipi con cui può manifestarsi clinicamente la PCOS [7] in base alla combinazione dei diversi parametri valutati.

Alla luce delle complesse combinazioni fenotipiche riscontrate nelle donne affette da PCOS, il trattamento di questa sindrome necessita di un approccio olistico, multidisciplinare e personalizzato. A titolo esemplificativo, le irregolarità mestruali in fase puberale richiederanno una terapia estro-progestinica con antiandrogeno specie in quadri di irsutismo e acne conclamati, mentre l’insulino-resistenza potrà rendere necessario un trattamento con insulino-sensibilizzanti o con interventi di chirurgia bariatrica [8].

Per quanto concerne l’infertilità, essendo quest’ultima una conseguenza diretta dello stato anovulatorio cronico, è necessario a livello terapeutico adottare una condotta attiva con modificazioni dello stile di vita ed eventuali terapie farmacologiche e/o chirurgiche mirate all’induzione dell’ovulazione.

In primo luogo a tutte le donne con PCOS e in sovrappeso vanno sicuramente raccomandati l’esercizio fisico e il controllo del peso corporeo visto il forte impatto positivo non solo dal punto di vista metabolico, ma anche sulla funzione ovarica e sulla fertilità [8].

I trattamenti farmacologici e chirurgici approvati dalle principali linee guida internazionali includono:

  • Clomifene citrato (CC): modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM) che agisce ripristinando il corretto rilascio dell’FSH endogeno, ormone deputato alla stimolazione della crescita follicolare [1,8]. Lo schema terapeutico più utilizzato prevede la somministrazione del farmaco per 5 giorni a partire dai primi giorni del ciclo mestruale; il medesimo ciclo può essere ripetuto con dosi progressivamente crescenti se necessario [9]. Utilizzato come prima linea di trattamento da molti anni, questo farmaco ha un buon profilo di sicurezza e una buona efficacia, con tassi di ovulazione del 75-80% e tassi di concepimenti per ogni ciclo pari a 20-30% [10].
  • Letrozolo: molecola capace di ridurre i livelli di estrogeni circolanti mediante l’inibizione di un enzima e di ripristinare così il corretto rilascio delle gonadotropine endogene centrali. Già approvato come terapia ormonale in caso di neoplasia mammaria, questo farmaco viene a oggi utilizzato “off-label” per l’induzione dell’ovulazione nelle donne con PCOS [1,8]. Recenti RCT (studi comparativi randomizzati) e consensus internazionali hanno infatti dimostrato come questo farmaco sia dotato di un ottimo profilo di efficacia, tale da essere potenzialmente superiore rispetto al CC in termini di tassi di induzione dell’ovulazione e, soprattutto, di gravidanze e concepimenti vivi [11-13]. Tuttavia, sono ancora in corso nuovi trial clinici con follow-up a lungo termine sulla sicurezza nell’utilizzo di questo farmaco prima di poter essere approvato come terapia di prima linea per l’infertilità anovulatoria associata a PCOS.
  • Gonadotropine ricombinanti o purificate, ovvero stimolazione ormonale diretta delle ovaie mediante basse dosi di FSH ed eventuale LH che possono essere somministrate in monoterapia al solo scopo di indurre la crescita di un follicolo e di permettere rapporti mirati o in combinazione con analoghi/antagonisti del GnRH nel contesto di tecniche di fecondazione in vitro [IVF/ICSI]. L’uso esclusivo delle gonodatropine è indicato come seconda linea nelle donne con PCOS e resistenza al CC, mentre IVF/ICSI dovrebbero essere proposte come tecniche di terza linea [1,8,11].
  • Drilling ovarico in laparoscopia (LOD) con laser o con elettrocauterizzazione mono- o bipolare: trattamento chirurgico di seconda linea indicato nelle donne con PCOS resistenti al CC in alternativa alle gonadotropine, in casi selezionati [1,8,14]. Questo approccio invasivo può essere associato a complicanze chirurgiche intra e perioperatorie (rischio anestesiologico, aderenze peri-annessiali, insufficienza ovarica prematura ecc.) e non sempre risulta essere efficace a lungo termine, rendendo quindi spesso necessario un trattamento farmacologico adiuvante [11].

Sono ad oggi oggetto di discussione scientifica diversi approcci terapeutici (mio-inositolo [MI] o D-chiro-inositolo [DCI], metformina ecc.), la cui efficacia in termini di induzione dell’ovulazione sembra essere superiore rispetto al trattamento placebo ma inferiore rispetto ai trattamenti già approvati dalle linee guida internazionali [15,16]. Alla luce dei benefici metabolici e clinici di questi trattamenti, ma dato lo scarso impatto in termini di fertilità e concepimenti, l’utilizzo di questi farmaci potrebbe trovare indicazione in casi selezionati solo come adiuvante nel contesto di un approccio terapeutico combinato. Ad esempio recenti studi hanno dimostrato che la combinazione di CC o gonadotropine e metformina (insulino-sensibilizzante) possa essere superiore in termini di efficacia rispetto all’uso esclusivo di CC o gonadotropine, specie nelle donne obese (BMI ≥30) con ridotta tolleranza al glucosio o diabete di tipo 2 manifesto [11,12,16].

In conclusione, quale che sia l’approccio terapeutico utilizzato, è bene tenere presente che le donne con PCOS sono più a rischio di complicanze dell’induzione dell’ovulazione (sindrome da iperstimolazione ovarica e gravidanza multipla), oltre che a problematiche una volta ottenuta la gravidanza (diabete gestazionale, ipertensione e pre-eclampsia, parto pre-termine) [17]. Per tale motivo è necessaria una gestione specialistica di queste pazienti al fine di inquadrare correttamente il fenotipo e identificare la strategia terapeutica più idonea al conseguimento di un concepimento, cercando di minimizzare i rischi associati al trattamento e le possibili complicanze ostetriche.

D.ssa Sonia Faulisi; D.ssa Noemi Salmeri - Centro Scienze della Natalità, Ospedale San Raffaele, Milano

Bibliografia

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  2. Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS). Human Reprod 2012;27:14-24.
  3. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935;29(2):181-91.
  4. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004;81:19-25.
  5. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endrocrine Society clinical practice guidelines. JCEM 2013;98:4565-92.
  6. ACOG Practice Bulletin No. 194: Polycystic Ovary Syndrome. Obstet Gynecol 2018;131(6):e157-e171.
  7. Final Report National Institute of Health. Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome, 2012.
  8. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2018;110(3):364-79.
  9. Pfeifer S et al. Use of clomiphene citrate in infertile women: a committee opinion. Fertil Steril 2013;100:341-8.
  10. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2008;23(3):462-77.
  11. Gadalla MA, Norman RJ, Moran LJ, et al. Medical and Surgical Treatment of Reproductive Outcomes in Polycystic Ovary Syndrome: an Overview of Systematic Reviews. Int J Fertil Steril 2020;13(4):257-70.
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  16. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Role of metformin for ovulation induction in infertile patients with PCOS: a guideline. Fertil Steril 2017;108(3):426-41.
  17. Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG, et al. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2006;12:673-83.