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L’ormone antimulleriano: fantasie e realtà

Parere degli esperti |time pubblicato il
L’ormone antimulleriano: fantasie e realtà

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La “sezione aurea”, anche detta “costante di Fidia” o “proporzione divina”, che nell'ambito delle arti figurative e della matematica denota un numero irrazionale ottenuto effettuando il rapporto tra due lunghezze disuguali, per migliaia di anni è stata considerata la formula segreta della perfezione. L'idea è che più una faccia o un corpo si avvicinano a un rapporto Phi di 1,618, più sono belli. Fu usata anche da Leonardo da Vinci per disegnare il corpo perfetto nel suo famoso “uomo Vitruviano”. Questa ricerca della perfezione, della comprensione matematica delle cose, ha guidato anche l’approccio all’ormone antimulleriano (AMH) da parte di tutti coloro che si occupano di infertilità di coppia. La scoperta di questo ormone, e del suo significato, ha dato l’impressione di essere finalmente arrivati a trovare la chiave della valutazione delle potenzialità riproduttive di una donna.

Ma che cos’è l’ormone antimulleriano? Qual è il suo ruolo? Cosa può dirci? Cosa non possiamo pretendere che dica?

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L’ormone antimulleriano dal punto di vista “tecnico” è un membro della famiglia transforming growth factor-beta (TGF-β), ed è prodotto dalle cellule della granulosa dei piccoli follicoli, quelli cosiddetti secondari e terziari. Quando una bambina nasce, ha un numero variabile di cellule uovo, contenute in strutture molto semplici, chiamate follicoli primordiali, costituiti da un singolo strato di cellule ancelle, preposte al nutrimento dell’uovo, e dall’uovo stesso, fermo a uno stadio iniziale della meiosi, chiamato dictiotene. La meiosi è quel processo che porterà a eliminare metà del patrimonio genetico della cellula in modo che si possa unire all’altra metà, di derivazione paterna, per formare il nuovo individuo.

I follicoli primordiali sono mantenuti in stato di quiescenza da una serie di fattori inibitori, che impediscono che tutti si mettano a crescere contemporaneamente. Durante la vita fertile di una donna però, ogni giorno, in maniera non ciclica, alcuni follicoli primordiali cominciano a crescere, le cellule che circondano l’ovocita assumono il nome di cellule della granulosa e si replicano velocemente, nutrendo anche l’ovocita, che aumenta di dimensioni e di attività metabolica. I follicoli passano attraverso diversi stadi, dal follicolo primario, al secondario, al terziario, al preantrale per poi diventare piccoli follicoli antrali e follicoli antrali. Questi ultimi sono i follicoli stimolabili mensilmente dall’ipofisi con l’ormone FSH.

L’ormone antimulleriano viene prodotto in maniera principale dai piccoli follicoli secondari e terziari. Rappresenta quindi la misura dell’attività follicolare aciclica [1]. La sua funzione è quella di inibire la transizione da follicolo primordiale a follicolo primario mediante una serie di azioni, come l’inibizione di FGF, KGF e Kit-ligands, la modulazione dei fattori stimolanti come GDF9 e BMP15, le modificazioni de transforming growth factor-beta signalling pathway, cioè la catena di reazioni della attivazione TGF beta. Quindi il suo scopo principale è quello di opporsi all’attivazione di nuovi follicoli, come se i follicoli in fase iniziale di sviluppo volessero liberarsi dei possibili concorrenti [2]. Se si ricerca la produzione di AMH nei follicoli in vari stadi di sviluppo, si vede che la sua espressione è assente nei follicoli primordiali, bassa nei follicoli primari e più alta nei follicoli secondari e terziari.

Da ciò ne consegue che l’uso della valutazione di AMH come misura della riserva ovarica non è in grado di valutare la presenza di follicoli primordiali. L’antimulleriano è quindi una misura della riserva ovarica funzionale, non della riserva reale, e per questo ha valori oscillatori, che possono anche paradossalmente aumentare [3].

L’azione dell’ormone antimulleriano non è però esclusivamente quella di bloccare il reclutamento dei follicoli primordiali, ma entra prepotentemente nel metabolismo di androgeni ed estrogeni, e quindi nella funzione ovulatoria. I follicoli in crescita, a partire dallo stadio secondario producono androgeni, che amplificano i propri effetti aumentando l’espressione e l’attività dei propri recettori. Gli androgeni inducono inoltre l’espressione di FSHR (il recettore per FSH), supportando la crescita e la maturazione follicolare indotta dal FSH. Tuttavia, il follicolo è protetto contro una selezione prematura da parte del FSH da un effetto negativo dell’antimulleriano, che inibisce l’espressione di aromatasi indotta dal FSH prevenendo la conversione di androgeni in estrogeni.

Lebbe e Woodruff [4] hanno ipotizzato che gli androgeni stimolino direttamente la secrezione di AMH, per mantenere un milieu intrafollicolare predominante androgenico. L’ipotesi di Dewailly [5] suggerisce invece che gli androgeni stimolano la secrezione di AMH non direttamente ma attraverso l’innalzamento dell’espressione di AMH stimolata da FSH, secondo una teoria chiamata “dei due triangoli”. Secondo questa teoria, nella fase di sviluppo follicolare precoce, gli androgeni stimolano l’azione di FSH sul suo recettore, determinando un incremento di antimulleriano, il quale a sua volta ha un effetto inibitorio sulla funzione di FSH sull’aromatasi (l’enzima che converte androgeni in estrogeni), favorendo l’accumulo intrafollicolare di androgeni. Nei follicoli antrali invece, il secondo triangolo, quando FSH riesce a fare produrre estrogeni alle cellule della granulosa, gli estrogeni sono inibitori sull’AMH, determinando la possibilità di arrivare all’ovulazione (Fig. 1).

Esiste comunque anche un altro ruolo dell’ormone antimulleriano, quello di modificare la pulsatilità dell’ormone prodotto dall’ipotalamo, il GnRH. A seconda della frequenza delle modificazioni dell’increzione di GnRH, l’azione di questo ormone sull’ipofisi sarà quella di far prevalere la secrezione di FSH o LH. L’antimulleriano incrementa la secrezione di LH, portando a un ulteriore aumento di concentrazione di androgeni nell’ovaio [6].

Una volta puntualizzato cos’è e cosa fa l’ormone antimulleriano, la domanda da porsi è cosa può dirci? Può l’ormone antimulleriano essere un’infallibile misura della riserva ovarica?

In letteratura si trovano dati abbastanza contrastanti relativi all’uso dell’AMH nella pratica clinica. Un dosaggio individualizzato di gonadotropine sulla base dell’AMH non modifica il numero prefissato di ovociti, né le cancellazioni per scarsa risposta, né il tasso di iperstimoli [7]. Inoltre, il numero di ovociti e il tasso di cancellazioni correlano con l’AMH, ma non la prognosi di gravidanza. È pur tuttavia vero che donne con basso AMH hanno una alta probabilità di cancellazioni, di non ottenere embrioni e quindi peggiori pregnancy rates [8]. Secondo il gruppo di Tokura [9], nelle donne >40 anni, un valore di AMH <1,0 ng/ml preconizza un ridotto numero di ovociti, ridotto numero di embrioni, ridotto numero di embryo transfer, ma, a parità di transfer, uguali pregnancy rates.

In maniera estremamente interessante, uno studio sui marcatori di riserva ovarica, antimulleriano, FSH e inibina B, in un gruppo ben nutrito (981) di donne non sterili che cercavano la gravidanza da meno di tre mesi, ha mostrato che donne con basso AMH (<0,7), FSH >10 e alterati livelli di inibina non hanno avuto differenti probabilità di concepire rispetto ai controlli [10]. Questo dato indica che la riserva ovarica ha un’influenza limitata sulla qualità degli ovociti prodotti.

Un discorso a parte merita la valutazione dell’ormone antimulleriano nell’ovaio micropolicistico, in quanto modificazioni geniche di AMH e dei suoi recettori sono state prese in considerazione anche per spiegare la genesi stessa della sindrome, e la capacità di rispondere correttamente alle stimolazioni in corso di FIVET [11]. Polimorfismi dell’ormone antimulleriano, cioè varianti in alcuni aminoacidi, sono stati associati a una differente prognosi riproduttiva [12].

Sicuramente nelle pazienti con AMH molto alto in maniera indiretta si può predire una eccessiva risposta ovarica, che in un certo modo riflette la severità della sindrome dell’ovaio micropolicistico [13].

In conclusione, la valutazione dell’ormone antimulleriano, che per altro presenta problemi tecnici per cui a volte i valori riscontrati devono essere riconfermati, non è criterio prognostico per la gravidanza, non indica quali pazienti trattare e quali no, non è “condanna” per la donna, può modificarsi, anche aumentare con terapie androgeniche (ad es. DHEA). Infine non è strettamente associato alla qualità degli ovociti, lo è solo in maniera indiretta a seconda della causa di mancato reclutamento dei follicoli primordiali.

L’ormone antimulleriano è parte di un delicato equilibrio che può essere modificato da diversi fattori e diverse cause ed è falsa l’affermazione: “AMH=riserva ovarica”. È piuttosto la misura di una riserva ovarica funzionale, cioè dei follicoli che sono in fase di crescita in quel momento. L’utilità della valutazione dell’ormone antimulleriano non sta nello stabilire una prognosi in maniera assoluta; la possibilità di gravidanza deve essere valutata anche sulla base di altri fattori, in modo particolare l’età.

L’ormone antimulleriano è comunque un utile strumento che misura la capacità dei sistemi di reclutamento dei follicoli primordiali, e può indirizzare verso interventi atti a promuovere il risveglio del reclutamento follicolare, correggendo disfunzioni tiroidee o aiutando con androgeni chi ne è carente.

Per l’utilizzo clinico è soprattutto un elemento che consente di caratterizzare le pazienti in previsione del trattamento, aiutando il medico a scegliere la tipologia e le dosi dei farmaci da usare per l’induzione dell’ovulazione.

Dr. Francesco M. Fusi - Responsabile UOSD (unità operativa semplice dipartimentale) Ginecologia 2- Centro Procreazione medicalmente assistita (PMA) - Dipartimento Materno-Infantile e Pediatrico ASST - Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo

Bibliografia

  1. Dewailly D, Andersen CY, Balen A, et al. The Physiology and clinical utility of anti-Mullerian hormone in women. Hum Reprod Update 2014;20(3):370-85.
  2. Nilsson E, Rogers N, Skinner MK. Action of anti-mullerian hormone on the ovary transcriptome to inhibit primordial to primary follicle transition. Reproduction 2007;134(2):209-21.
  3. Tran ND, Cedars MI, Rosen MP. The role of anti-müllerian hormone (AMH) in assessing ovarian reserve. J Clin Endocrinol metab 2011;96(12):3609-14.
  4. Lebbe M, Woodruff TK. Involvement of androgens in ovarian health and disease. Mol Hum Reprod 2013;19(12):828-37.
  5. Dewailly D, Robin G, Peigne M, et al. Interactions between androgens, FSH, anti-Müllerian hormone and estradiol during folliculogenesis in the human normal and polycystic ovary. Hum Reprod Update 2016;22(6):709-24.
  6. Cimino I, Casoni F, Liu X, et al. Novel role for anti-Müllerian hormone in the regulation of GnRH neuron excitability and hormone secretion. Nat Commun 2016;7:10055.
  7. Magnusson A, Nilsson L, Oleröd G, et al. The addition of anti-Müllerian hormone in an algorithm for individualized hormone dosage did not improve the prediction of ovarian response-a randomized, controlled trial. Hum Reprod 2017;32(4):811-9.
  8. Koshy AK, Gudi A, Shah A, et al. Pregnancy prognosis in women with anti-Müllerian hormone below the tenth percentile. Gynecol Endocrinol 2013;29(7):662-5.
  9. Tokura Y, Yoshino O, Ogura-Nose S, et al. The significance of serum anti-Mullerian Hormone levels in patients over age 40 in first IVF treatment. J Assist Reprod Genet 2013;30(6):821-5.
  10. Steiner AZ, Pritchard D, Stanczyk FZ, et al. Association Between Biomarkers of Ovarian Reserve and Infertility Among Older Women of Reproductive Age. JAMA 2017;318(14):1367-76.
  11. Karagiorga I, Partsinevelos GA, Mavrogianni D, et al. Single nucleotide polymorphisms in the Anti-Müllerian hormone (AMH Ile(49)Ser) and Anti-Müllerian hormone type II receptor (AMHRII -482 A>G) as genetic markers in assisted reproduction technology. J Assist Reprod Genet 2015;32(3):357-67.
  12. Wu CH, Yang SF, Tsao HM, et al. Anti-Müllerian hormone gene polymorphism is associated with clinical pregnancy of fresh IVF cycles. Int J Environ Res Public Health 2019;16(5):841.
  13. Jacob SL, Field HP, Calder N, et al. Anti-Müllerian hormone reflects the severity of polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 2017;86(3):395-400