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L’influenza del BMI in un trattamento di fecondazione assistita

Parere degli esperti |time pubblicato il
L’influenza del BMI in un trattamento di fecondazione assistita

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Negli ultimi anni la prevalenza e l’incidenza dell’obesità femminile in età fertile sono aumentate notevolmente in tutto il mondo. L’obesità è nota essere associata a sub-fertilità e infertilità, oltre a causare un’aumentata incidenza di aborti spontanei, indipendentemente dall’esistenza di disturbi dell’ovulazione. Nello specifico è collegata anche a complicanze perinatali tra cui pre-eclampsia, parto pretermine e diabete gestazionale [1].

Le donne sovrappeso e obese che non riescono a concepire accedono ai Centri di Fecondazione Assistita ma la letteratura non è chiara riguardo alle possibilità di successo. Alcuni studi suggeriscono non ci sia un impatto negativo del peso corporeo sull’esito del trattamento [2], altri sostengono che l’obesità sia associata a un minor tasso di impianto, di gravidanza e natalità [3].

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Il BMI (Body Mass Index) di un individuo si ottiene dividendo il peso, in chilogrammi, per il quadrato dell’altezza, in metri (kg/m2).

La più recente classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) delle categorie di BMI prevede una divisione dei pazienti in quattro gruppi: gruppo A – BMI <18,50 kg/m2 (sottopeso); gruppo B – BMI 18,50-24,99 kg/m2 (normopeso); gruppo C – BMI 25,00-29,99 kg/m2 (sovrappeso); gruppo D – BMI ≥30 kg/m2 (obeso) [4].

I meccanismi attraverso i quali l’obesità influenza la riproduzione femminile sono complessi, possono esserci implicazioni a livello endocrino, follicolare, sviluppo embrionario e uterino

Sebbene siano riportati tassi di gravidanza e nascita più bassi nelle donne obese, studi che valutano l'effetto del BMI sugli outcome in fecondazione assistita sono discrepanti [1]; mentre alcuni suggeriscono che il BMI non influenzi lo sviluppo embrionario [5], altri indicano un effetto negativo sulla fertilizzazione e sul clivaggio embrionario [6].

Anche per le pazienti sottopeso vi sono effetti negativi sull'ovulazione e la fertilità; il peso corporeo è legato a eventi che influenzano la gravidanza quali l'aborto, il diabete gestazionale, la pre-eclampsia, il parto cesareo, la macrosomia, le malformazioni congenite, specialmente del tubo neurale [7].

Una metanalisi basata su 682.532 cicli ha dimostrato come l’obesità abbia un effetto deleterio sui risultati di fecondazione assistita. Donne obese hanno possibilità inferiori di ottenere una gravidanza rispetto a donne normopeso. Compromettere la follicologenesi, la qualità ovocitaria, lo sviluppo embrionario potrebbe influenzare i bassi risultati in queste pazienti. Il loro impatto rimane comunque non chiaro. La funzione alterata dell’asse ipotalamo-ipofisi, associata ad alti livelli di insulina, androgeni ed estrogeni potrebbe essere coinvolta nella compromissione della follicologenesi ovarica. La qualità ovocitaria è il risultato finale di un lungo processo intrafollicolare, l’ovocita è circondato dalle cellule della granulosa e immerso nel liquido follicolare, pertanto un’alterazione a livello di questi elementi cellulari compromette la maturazione e la qualità degli ovociti [8].

Recentemente è stato valutato se le alterazioni della qualità ovocitaria possano essere legate a un aumento del rischio di aneuploidie embrionali. Uno studio su test genetici preimpianto non ha rilevato alcuna associazione significativa tra obesità e tasso di aneuploidia [9]; è stato però dimostrato che l’obesità riduce la recettività uterina alterando il cross-talk endometrio-embrione con successivo fallimento di impianto. Secondo l’analisi dei sottogruppi, la prognosi sembra essere più sfavorevole quando l’obesità è associata a PCOS [10].

Infatti, in uno studio su 9772 pazienti con PCOS e non-PCOS, si è registrato un tasso significativamente minore di cumulative clinical pregnancy rate (CCPR) e cumulative live birth rate (CLBR) nei gruppi di donne obese e sovrappeso rispetto al gruppo di donne normopeso, oltre a un tasso maggiore di aborto [11].

Continuano comunque a esserci pareri contrastanti riguardo l’influenza del BMI sui tassi di gravidanza e nascite; questa discrepanza può derivare dalla valutazione morfologica degli embrioni. Recentemente, l’uso del sistema time-lapse ha consentito un approccio più preciso di valutazione degli embrioni, utilizzando in più i parametri morfocinetici. È stato registrato che questa nuova tecnologia aumenta l’accuratezza nella selezione degli embrioni per il trasferimento con aumento del tasso di gravidanza [12].

La tecnologia del sistema time-lapse è stata anche utilizzata per valutare l’impatto del BMI materno sulla morfocinetica embrionaria. In uno studio si è riscontrato che l’obesità materna e il sovrappeso diminuiscono il potenziale di sviluppo embrionario e il tempo di raggiungimento allo stadio di morula, in un altro studio invece questi elementi non hanno influenzato la morfocinetica a livello del clivaggio embrionario [1].

In uno studio retrospettivo su 1528 cicli ICSI, effettuati tra il 2012 e il 2017, è stato valutato l’impatto del BMI sullo sviluppo embrionario. Dopo aver effettuato l’inseminazione, gli ovociti sono stati inseriti in una piastra Embryoslide all’interno del time-lapse Embryoscope. Le immagini sono state acquisite ogni 10 minuti su sette piani focali differenti. Gli embrioni sono stati valutati secondo diversi parametri morfocinetici e classificati seguendo il Consensus di Istanbul il giorno 3 e il giorno 5 di sviluppo, giorni nei quali sono stati eseguiti i trasferimenti embrionari in utero.[13]. Ad ogni embrione è stato assegnato uno score: score 1 (scarso), score 2 (medio) e score 3 (buono).

L’acquisizione delle immagini è avvenuta mediante il software Embryo Viewer. I punti di sviluppo valutati sono stati: t2 (embrione che presenta due blastomeri distinti), t3 (embrione a tre blastomeri), t4 (embrione a quattro blastomeri), t5 (embrione a cinque blastomeri), t8 (embrione a otto blastomeri), Cc2 (intervallo tra t3 e t2), Cc3 (intervallo tra t5 e t3), relativi alla durata del secondo e terzo ciclo cellulare; s2 (relativo alla sincronia di divisione cellulare da due a quattro blastomeri), s3 (relativo alla sincronia da cinque a otto blastomeri).

Outcome primario: parametri morfocinetici embrionari, outcome secondari: score di qualità embrionaria, gravidanza in corso e aborto spontaneo. La gravidanza in corso è stata definita come la presenza del battito fetale tra la 6 e 12 settimana di gestazione; l’aborto spontaneo è stato definito come la perdita della gravidanza prima della 20 settimana di gestazione.

Sono stati analizzati 1366 embrioni trasferiti il giorno 3 o 5 in ET (embryo transfer) singoli o doppi. Non sono state segnalate differenze significative nei quattro gruppi di BMI (A-B-C-D) per quanto riguarda le caratteristiche cliniche delle pazienti (età donna, età uomo, numero di ovociti recuperati, percentuale di ovociti maturi, tasso di fertilizzazione e score embrionario).

Le donne sovrappeso hanno mostrato una percentuale maggiore di infertilità da fattore tubarico rispetto a donne normopeso, mentre per tutte le altre cause di infertilità non sono state registrate differenze nei vari gruppi.

Due parametri morfocinetici variavano in modo significativo tra i vari gruppi BMI: il t5 e t8. Le donne obese (gruppo D) hanno avuto un t5 ritardato rispetto al gruppo normopeso (gruppo B) (50,84 h vs 49,24 h). Inoltre, anche il tempo di clivaggio t8 in donne obese (gruppo D) e sovrappeso (gruppo C) è risultato essere ritardato rispetto alle donne normopeso (gruppo B) (56,72 h e57,89 h vs 55,66 h).

Lo score embrionario nei vari gruppi non variava significativamente. Invece l’unico parametro clinico significativamente influenzato dal BMI femminile è risultato essere il tasso di aborto [1].

Un altro ampio studio di 6500 cicli ha riportato una riduzione di tasso di impianto, gravidanza e nascite in donne obese che hanno effettuato un trattamento di fecondazione assistita, nonostante non ci fossero differenze significative nella qualità ovocitaria ed embrionaria. I dati suggeriscono che i parametri morfologici classici di valutazione embrionaria potrebbero non essere così accurati nel rilevare gli impatti del BMI sulla competenza di sviluppo degli embrioni [14]. L’introduzione del sistema time-lapse nei laboratori di fecondazione assistita ha sicuramente portato alla valutazione di più parametri per migliorare l’accuratezza della selezione degli embrioni da trasferire in utero.

In uno studio è stato visto che i tempi di divisione cellulare t5 e t8 risultano più lunghi in donne sovrappeso e obese, ma in un altro studio non è stata trovata alcuna associazione tra BMI e parametri morfocinetici di clivaggio embrionario, forse perché il numero di embrioni valutati non era così numeroso.

Si è anche visto che ovociti di donne obese risultano essere più piccoli di diametro e ciò è predittivo dello sviluppo dell’embrione. Inoltre il fluido follicolare di donne obese sottoposte a un trattamento di fecondazione assistita contiene un livello maggiore di insulina, marker infiammatori, trigliceridi e acidi grassi non esterificati (NEFA). L’accumulo di trigliceridi e NEFA indica lipotossicità che è dannosa per gli ovociti. In ultimo l’obesità porta a una scorretta distribuzione dei mitocondri e un livello aumentato di specie reattive dell’ossigeno (ROS) nell’ovocita che può compromettere la formazione del fuso meiotico e l’allineamento cromosomico. Comunque è ancora sconosciuto l’esatto meccanismo per cui in donne sovrappeso e obese si registra un rallentamento di sviluppo embrionario [1].

Poiché l’obesità è associata a uno sviluppo embrionario più lento, soprattutto negli intervalli di tempo per raggiungere lo stadio a 5 e 8 cellule, questi parametri possono essere potenzialmente utilizzati per migliorare la selezione degli embrioni. La tecnologia time-lapse pertanto si sta dimostrando molto utile in questa scelta.

Concludendo, la tecnologia time-lapse ha permesso di valutare la cinetica di embrioni di donne con BMI differente in modo da studiarne il diverso sviluppo. Solo con la valutazione morfologica standard non sarebbe possibile valutare molti parametri morfocinetici risultati utili per una miglior selezione embrionaria. I dati attuali suggeriscono la necessità di ulteriori studi che valutino i meccanismi alla base dell’impatto dell’obesità sulla qualità degli embrioni, sul loro sviluppo e potenziale di impianto [1].

Dott.ssa Carlotta Paschero - Biologa, Laboratorio Fiver, Fisiopatologia della Riproduzione e PMA Sant’Anna, AOU Città della Salute e della Scienza, Torino

Bibliografia

  1. Bartolacci A, Buratini J, Moutier C, et al. Maternal body mass index affects embryo morphokinetics: a time-lapse study. J Assist Reprod Genet 2019;36(6):1109-16.
  2. Ben-Haroush A, Sirota I, Salman L, et al. The influence of body mass index on pregnancy outcome following single-embryo transfer. J Assist Reprod Genet 2018;35(7):1295-1300.
  3. Kudesia R, Wu H, Hunter Cohn K, et al. The effect of female body mass index on in vitro fertilization cycle outcomes: a multi-center analysis. J Assist Reprod Genet 2018;35(11):2013-2023.
  4. World Health Organization BMI Classification. Accessed on 22 February 2016.
  5. Zander-Fox DL, Henshaw R, Hamilton H, et al. Does obesity really matter? The impact of BMI on embryo quality and pregnancy outcomes after IVF in women aged ≤38 years. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2012;52(3):270-6.
  6. Bellver J. Impact of bodyweight and lifestyle on IVF outcome. Expert Rev Obstet Gynecol 2008;3:607-25.
  7. Davies MJ. Evidence for effects of weight on reproduction in women. Reprod Biomed Online 2006;12(5):552-61.
  8. Sermondade N, Huberlant S, Bourhis-Lefebvre V, et al. Female obesity is negatively associated with live birth rate following IVF: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2019;25(4):439-51.
  9. Goldman KN, Hodes-Wertz B, McCulloh DH, et al. Association of body mass index with embryonic aneuploidy. Fertil Steril 2015;103(3):744-8.
  10. Broughton DE, Moley KH. Obesity and female infertility: potential mediators of obesity's impact. Fertil Steril 2017;107(4):840-7.
  11. Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology. The Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting. Hum Reprod 2011;26(6):1270-83.
  12. Ding W, Zhang FL, Liu XC, et al. Impact of female obesity on cumulative live birth rates in the first complete ovarian stimulation cycle. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:516.
  13. Meseguer M, Rubio I, Cruz M, et al. Embryo incubation and selection in a time-lapse monitoring system improves pregnancy outcome compared with a standard incubator: a retrospective cohort study. Fertil Steril 2012 Dec;98(6):1481-9.e10.
  14. Bellver J, Ayllón Y, Ferrando M, et al. Female obesity impairs in vitro fertilization outcome without affecting embryo quality. Fertil Steril 2010;93(2):447-54.