Le terapie di supporto per aumentare la probabilità di impianto embrionario: quali e quando

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Le terapie di supporto per aumentare la probabilità di impianto embrionario: quali e quando

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La fecondazione in vitro rappresenta un efficace trattamento per le coppie affette da infertilità. Tra tutte le coppie che si sottopongono a FIVET o ICSI, l’80% raggiunge la fase del trasferimento embrionario ma solo il 5-40% ottiene la gravidanza: ciò significa che nel 60% dei casi l’impianto non ha luogo [1].

Negli anni, grande attenzione è stata posta al trasferimento embrionario, fase estremamente critica in cui partecipano da un lato l’embrione e dall’altro l’endometrio, e numerose terapie di supporto sono state proposte e impiegate per incrementare il tasso di impianto. Ci soffermeremo sulle terapie di supporto che più spesso vengono utilizzate durante un percorso di PMA, a partire dalle fasi iniziali di pre-stimolo.

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Aspirina

Una delle principali cause del fallimento dell’impianto embrionario è stata fin da subito ricondotta a un’alterata perfusione uterina [2].

Pertanto, si è proposto l’utilizzo dell’aspirina per la sua azione vasodilatante e antiaggregante con l’obiettivo di aumentare l’apporto di sangue alle ovaie e all’utero, migliorando la qualità degli ovociti e favorendo il tasso di impianto [3].

Inoltre, un altro ruolo dell’aspirina è quello di sopprimere le prostaglandine attraverso l’inibizione della ciclo-ossigenasi, potendo così ridurre un eventuale stato infiammatorio, responsabile della compromissione del tasso di impianto [4].

Tuttavia, i vari studi randomizzati controllati hanno ottenuto risultati contrastanti: ad esempio non sono state trovate differenze significative nel tasso di impianto, ma un aumento del tasso di gravidanza rispetto al placebo o a nessun trattamento [5]. Analogamente, anche una review Cochrane sulle donne con aborti ricorrenti (associate o meno a trombofilia) non ha evidenziato alcun beneficio con l’uso di aspirina, da sola o in combinazione con eparina a basso peso molecolare [6].

Eparine a basso peso molecolare

L’utilizzo di eparina a basso peso molecolare (LMWH) come terapia di supporto durante il periodo dell’impianto embrionario è dovuto al fatto che sembra migliorare la decidualizzazione delle cellule endometriali stromali, migliorando la recettività dell’endometrio stesso [7]. La reale efficacia, però, resta poco chiara e gli studi effettuati finora sono poco incoraggianti circa l’esistenza di un effetto benefico [8].

Diverso invece è il suo utilizzo, grazie alla sua azione anticoagulante e antitrombotica, nelle pazienti affette da trombofilia, come nella sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi. Si è inoltre ipotizzato un possibile uso nelle pazienti andate incontro a ripetuti fallimenti di impianto, ma diversi studi non hanno evidenziato differenze significative nel tasso di impianto rispetto al placebo [9].

Sildenafil

Il sildenafil citrato agisce come vasodilatatore, potenziando l’effetto dell’ossido nitrico sulla muscolatura liscia dei vasi, andando pertanto a migliorare la perfusione uterina e il successivo impianto embrionario. Per questo motivo è stato utilizzato nei casi di endometrio sottile, ma i risultati sono contrastanti: in uno studio retrospettivo è stata evidenziata una crescita dell’endometrio nel 70% delle pazienti e un aumento del tasso di impianto si è avuto in una minoranza delle pazienti [10]; al contrario in un altro studio l’uso del sildenafil non si associava a un aumento dello spessore endometriale o della perfusione dell’utero [11]. Pertanto un uso routinario non viene consigliato.

Corticosteroidi

I corticosteroidi, per il loro ruolo antinfiammatorio e immunosoppressivo, potrebbero essere utilizzati durante il percorso di procreazione medicalmente assistita per migliorare l’ambiente intrauterino normalizzando il profilo di espressione delle citochine e riducendo l’espressione dei linfociti natural killer uterini (uNK) a livello endometriale, cellule che sembrerebbero essere implicate nella mancata tolleranza della madre verso l’embrione e che risultano aumentate nei casi di impianto fallimentare [12].Tuttavia, essendoci ancora pochi studi a riguardo, i corticosteroidi non vengono utilizzati di routine.

Ci sono invece diversi studi sull’uso dei corticosteroidi in gruppi specifici di pazienti, come in quelle affetti da patologie autoimmunitarie, proprio per il loro ruolo immunosoppressivo. Ad esempio, vengono generalmente utilizzati nelle pazienti con anticorpi anti-DNA o anticorpi anti-nucleo (ANA) per attenuare il rischio abortivo [13]; oppure, in associazione a basse dosi di aspirina e/o di eparina a basso peso molecolare, nelle pazienti affette dalla sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi per ridurre il rischio di trombosi e aborti ripetuti [14]; oppure ancora nelle pazienti affette da ipotiroidismo autoimmune.

Inoltre, il cortisone potrebbe essere utilizzato per le pazienti affette da endometriosi per ridurre lo stato infiammatorio cronico, ostile alla gravidanza, e la sintomatologia dolorosa [15].

Antiossidanti – vitamina C

Il possibile utilizzo di acido ascorbico-vitamina C è dovuto al suo effetto antiossidante e immunostimolante, capace di migliorare l’impianto dell’embrione. Infatti, una situazione di aumentato stress ossidativo porta al danneggiamento o alla morte delle cellule, affliggendo anche i gameti, e quindi la fertilità. Sembra infatti esserci una correlazione tra elevati livelli di radicali liberi e l’infertilità sine causa, l’alterazione dei gameti, i difetti di sviluppo embrionale e gli aborti ripetuti [16]. Ciò è stato dimostrato prevalentemente nell’infertilità maschile, in cui si parla di MOSI (infertilità maschile da stress ossidativo) [17].

Invece trial clinici randomizzati sull’utilizzo di antiossidanti rispetto al placebo nelle donne non hanno evidenziato differenze significative nell’impianto dell’embrione [18].

Insulino-sensibilizzanti – Metformina e mioinositolo

La metformina e il mio-inositolo sono insulino-sensibilizzanti che vengono attualmente utilizzati nell’induzione dell’ovulazione nelle pazienti con ovaio micropolicistico, pazienti spesso caratterizzate dalla presenza di un quadro di insulino-resistenza. Si è infatti visto che l’utilizzo di questi farmaci potrebbe ridurre non solo l’iperinsulinemia e l’iperandrogenismo, che inficiano la risposta ovarica, ma anche il rischio di iperstimolazione ovarica [19].

Invece nell’utilizzo comune non sembrano esserci differenze significative, pertanto rimane una terapia di supporto riservata alle pazienti PCO [20].

G-CSF

Recentemente, soprattutto nelle pazienti con fallimenti ripetuti dell’impianto e nelle pazienti con endometrio sottile, è stato proposto l’uso di una citochina, la G-CSF, responsabile della proliferazione e della differenziazione dei granulociti neutrofili, i quali sarebbero implicati nel corretto sviluppo placentare. Gli studi mostrano risultati del tutto opposti, pertanto questa citochina non viene utilizzata di routine [21].

Immunoglobuline

Le immunoglobuline potrebbero trovare un utilizzo visto il loro potenziale ruolo nel miglioramento della tolleranza immunitaria della paziente, in questo caso nei confronti dell’impianto dell’embrione, attraverso un meccanismo di inibizione dei linfociti natural killer e di correzione dell’alterato rapporto linfocitario Th1/Th2. Questa strategia è stata adottata primariamente nelle pazienti con ripetuti fallimenti di impianto, ma vista la scarsità di studi validi al riguardo, il gran numero di effetti collaterali e i costi della terapia, non viene raccomandata di routine [22].

In conclusione, si può affermare che esiste ancora una grande carenza di studi sull’efficacia clinica delle terapie di supporto proposte, che pertanto non vengono routinariamente raccomandate se non in pazienti affette da determinate patologie.

Altri autori: Dott.ssa Sara D’Alessandro – Centro Scienze della Natalità, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano

Bibliografia

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  3. Kuo HC, Hsu CC, Wang ST, et al. Aspirin improves uterine blood flow in the peri-implantation period. J Formos Med Ass 1997;96;253-7.
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  5. de Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, Middeldorp S. Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia. Cochrane Database Syst Rev 2014;CD004734.
  6. Wang L, Huang X, Li X, et al. Efficacy evaluation of low-dose aspirin in IVF/ICSI patients evidence from 13 RCTs: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017;96(37):e7720.
  7. Fluhr H, Spratte J, Ehrhardt J, et al. Heparin and low-molecular-weight heparins modulate the decidualization of human endometrial stromal cells. Fertil Steril 2010;93:2581-7.
  8. Akhtar MA, Sur S, Raine-Fenning N, et al. Quenby, Heparin for assisted reproduction: summary of a Cochrane review. Fertil Steril 2015;103(1):33-4.
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  11. Check JH, Graziano V, Lee G, Nazari A, Choe JK, Dietterich C. Neither sildenafil nor vaginal estradiol improves endometrial thick- ness in women with thin endometria after taking oral estradiol in graduating dosages. Clin Exp Obstet Gynecol 2004;31:99-102.
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  13. Cavalcante MB, Cavalcante CTMB, Sarno M, et al. Antinuclear antibodies and recurrent miscarriage: Systematic review and meta-analysis. Am J Reprod Immunol 2020 Mar;83(3):e13215.
  14. Li XY, Zhao JX, Liu XY. [Diagnosis and treatment of antiphospholipid antibody-related recurrent spontaneous abortion and analysis of therapeutic drugs and pregnancy outcome in 75 patients with antiphospholipid syndrome]. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2018;50(6):956-61.
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  19. Tso L, MF, RB, Freitas Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009.
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  21. Zhang L, Xu W-H, Fu X-H, et al. Therapeutic role of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) for infertile women under in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) treatment: a meta-analysis. Arch Gynecol Obstet 2018;298(5):861-871.
  22. Souayah N, Hasan A, Khan HM, Yacoub HA, Jafri M. The safety profile of home infusion of intravenous immunoglobulin in patients with neuroimmunologic disorders. J Clin Neuromuscul Dis 2011;12:S1-S10.

 

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