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L’avanzata età del concepimento del primo figlio in Italia vs altri Paesi europei. Ricorso alla Medicina della Riproduzione

Parere degli esperti |time pubblicato il
L’avanzata età del concepimento del primo figlio in Italia vs altri Paesi europei. Ricorso alla Medicina della Riproduzione

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Con età materna avanzata, dall’inglese “advanced maternal age”, si intende l’inizio di una gravidanza dopo i 35 anni di età; l’età media delle donne che decidono di avere figli è infatti aumentata costantemente negli ultimi tre decenni [1]. Questo fenomeno ha interessato inizialmentesoprattutto i Paesi occidentali industrializzati, e in particolar modo l’Europa, ma negli ultimi anni inizia a manifestarsi anche in quelli che sono definiti Paesi in via di sviluppo. La tendenza europea di posticipare la maternità viene messa in stretta relazione con l'aumento dell'aspettativa di vita e ha portato a un calo dei tassi di natalità e fertilità.

In Europa, le donne che hanno dato alla luce il loro primo figlio nel 2017 hanno un’età media di 29,1 anni, in particolare tra gli stati membri l’età media più bassa è quella della Bulgaria (26,1 anni) mentre l’età media più alta è quella dell’Italia (31,1 anni). Negli ultimi 5 anni l’età media del primo concepimento in Europa è aumentata da 28,7 anni del 2013 a 29,1 anni del 2017 [2].

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In Italia il report dell’ISTAT del 2018 sulla fecondità e natalità sottolinea che nel nostro Paese prosegue la diminuzione della fecondità in atto dal 2010 e che le donne italiane in età riproduttiva sono sempre di meno e hanno una propensione ad avere figli sempre più bassa. Nel 2017 sono stati iscritti all’anagrafe in Italia 458.151 bambini, quasi 120 mila in meno rispetto al 2008 e secondo l’ISTAT il fenomeno del calo della natalità – aggravata dalla crisi avviatasi nel 2008 – sembra aver assunto caratteristiche ormai strutturali nella nostra società. Il numero medio di figli per donna scende a 1,32 (1,46 nel 2010) e le donne italiane hanno in media 1,24 figli (1,34 nel 2010), mentre le cittadine straniere residenti 1,98 (2,43 nel 2010). Il calo della natalità si riflette soprattutto sui primi figli, diminuiti drasticamente del 25% rispetto al 2008 mentre i figli di ordine successivo al primo si sono ridotti del 17%. Contemporaneamente si osserva uno spiccato aumento della quota di donne senza figli: nella generazione del 1950 è stata dell'11,1%, nella generazione del 1960 del 13% e si stima che raggiungerà (a fine del ciclo di vita riproduttiva) il 22,0%. Confrontando i tassi di fecondità per età, dal 1995 al 2017 si osserva uno spostamento della fecondità verso età sempre più mature superiori ai 30 anni mentre continua a diminuire nelle donne più giovani [3].

Le ragioni principali per cui oggi molte donne posticipano la maternità sono molteplici: l’efficace contraccezione e controllo della riproduzione, il desiderio di fare carriera in ambito lavorativo, la partecipazione delle donne come forza lavoro con, purtroppo, incompatibilità con la maternità, i cambiamenti nei valori concernenti la riproduzione, la stabilità della partnership e la capacità di trovare un partner che partecipi alla riproduzione e genitorialità, la capacità di stabilire una relazione e da ultimo, ma fattore non meno importante, lo stato d’incertezza economica generale [4].

Il fisiologico declino biologico della fertilità femminile è strettamente correlato all’età e dipende dalla riduzione irreversibile della quantità (atresia) e della qualità degli ovociti. Il picco del numero di ovociti (6-7 milioni circa) si riscontra nel feto di sesso femminile intorno alla ventesima settimana di gestazione, da questo momento in poi il numero di ovociti diminuirà costantemente per tutto l’arco della vita della donna. Già alla nascita, per esempio, il numero di ovociti si riduce in maniera significativa a 1-2 milioni, quantità che diverrà 300-500 mila alla pubertà fino a circa 25 mila all’età di 37 anni [5]. Con l’aumentare dell’età le ovaie perdono la capacità di rilasciare efficacemente gli ovociti e inoltre la donna ha più probabilità di avere condizioni di salute avversa che possono causare problemi di fertilità (fibromi, problemi alle tube, cause iatrogene, disordini metabolici ecc.) e quindi minori probabilità di concepire [6].

La fecondità (cioè la possibilità di concepire per ciclo mestruale) delle donne diminuisce gradualmente ma significativamente a circa 32 anni e diminuisce più rapidamente dopo i 37 anni, riflettendo principalmente la diminuzione della qualità degli ovociti. Contemporaneamente nella donna aumentano i livelli sanguigni dell’ormone follicolo stimolante (FSH) mentre si riducono i livelli sanguigni dell’ormone antimulleriano (AMH), che oggi è considerato il principale indice per valutare la riserva ovarica (numero di ovociti). I meccanismi biologici del declino della fecondità correlato all’età sono ancora poco conosciuti e sembrano essere coinvolti geni presenti sul cromosoma X e altri cromosomi [7].

L’aumento dell’età materna è associato a un significativo aumento di aborti spontanei e aneuploidie (alterazioni del numero di cromosomi) fetali di cui la più frequente è la trisomia [8]. Inoltre un’età maggiore di 35 anni è associata a un maggior rischio di complicanze gestazionali quali: ritardo di crescita fetale, pre-eclampsia, distacco di placenta, parto pre-termine, nati morti e morte neonatale [1].

L’età in se stessa ha un impatto negativo sulla fertilità femminile, indipendentemente dal contesto socioeconomico. Questo dato è stato confermato da studi relativi a popolazioni in cui non era diffuso l’uso di metodi contraccettivi. Anche la frequenza di rapporti sessuali diminuisce con l’età, ma uno studio francese divenuto ormai un classico della letteratura è riuscito a dimostrare inequivocabilmente l’impatto dell’età femminile sull’infertilità [10].

A livello globale è in aumento la popolazione di donne in avanzata età riproduttiva che si affidano alla PMA (Procreazione Medicalmente Assistita) per risolvere i problemi di infertilità correlati all'età stessa; tuttavia è ampiamente accettato che la tecnica non può compensare il naturale declino della fertilità dovuto all'età, che le donne e gli uomini sottovalutano l'impatto dell'età sulla fertilità e la capacità riproduttiva e che le donne sovrastimano la capacità della PMA di risolvere le problematiche dell’infertilità dovuta all’età [10].

L'età materna è il più importante singolo fattore prognostico di successo nella PMA; studi retrospettivi che hanno indagato i dati relativi al rapporto tra l’età femminile e l'esito delle tecniche di PMA mostrano che la probabilità di una gravidanza diminuisce con l'età e aumenta l'incidenza di aborti. Inoltre le donne che concepiscono con PMA dopo l'età di 40 anni hanno un rischio maggiore di diabete gestazionale, disturbi ipertensivi, parti operativi vaginali e tagli cesarei rispetto alle donne più giovani [11].

In Italia il Registro nazionale di procreazione assistita, che raccoglie i dati sui cicli di riproduzione assistita, nel 2017 ha rilevato che l’età media delle pazienti che si sono sottoposte a tecniche di PMA è stata di 36,7 anni mentre l’età media delle donne che hanno usufruito della donazione di ovociti (ovodonazione) è stata di 42,2 anni. L’età media delle pazienti che in Italia si sottopongono a terapie di procreazione assistita è la più elevata rispetto a quanto si osserva nel resto d’Europa (34,7 anni nel 2014, ultimo dato disponibile). All’aumentare dell’età il rapporto tra gravidanze ottenute e cicli iniziati subisce una progressiva flessione, mentre aumenta il rischio che la gravidanza ottenuta non esiti in un parto. I tassi di successo diminuiscono linearmente dal 24% per le pazienti con meno di 35 anni al 5,7% per quelle con più di 43 anni. Inoltre la percentuale di esiti negativi della gravidanza (aborti spontanei, gravidanze ectopiche ecc.) aumenta dal 19,5% per le donne con età inferiore a 34 anni al 37,8% nella fascia di età fra 40 e 42 anni, fino al 53,7% delle gravidanze in donne da 43 anni in su. In generale, nel 2017, le pazienti con più di 43 anni hanno avuto un rischio quasi 5 volte maggiore delle pazienti più giovani di interrompere la gravidanza per il verificarsi di un evento negativo. Direttamente proporzionale all’aumentare dell’età delle pazienti è anche il rischio che si possa sospendere il trattamento prima di effettuare il prelievo di ovociti. Meno evidente è il legame tra l’età delle pazienti e il rischio di interrompere il ciclo tra il prelievo e il trasferimento perché in parte dovuto a scelte terapeutiche (scelta di congelare tutti gli ovociti e/o embrioni e procrastinare il transfer per prevenire l’iperstimolazione ovarica freeze all). La percentuale di cicli iniziati annullati prima di arrivare al trasferimento è circa del 34% nelle classi di età fino a 39 anni, aumenta al 37,6% per le pazienti con età compresa tra i 40 e i 42 anni e raggiunge il 47,4% per le pazienti con età maggiore o uguale ai 43 anni, per le quali il rischio di annullare un ciclo è 1,7 volte maggiore di quello delle pazienti con meno di 35 anni. Una delle variabili che maggiormente influisce sul buon esito dell’applicazione delle tecniche di fecondazione assistita è quindi l’età della paziente [12].

La possibilità di successo delle tecniche di fecondazione assistita diminuisce con l'età, la fecondazione in vitro offre ancora un più alto tasso di gravidanza e nati vivi rispetto la sola stimolazione ovarica.

In Italia nel 2017, secondo il Registro nazionale, la distribuzione dei trasferimenti effettuati dopo una donazione di ovociti rispecchia le indicazioni al trattamento della tecnica stessa; infatti per quanto riguarda la donazione di ovociti crioconservati (tecnica più utilizzata) le pazienti sotto i 34 anni sono il 4,8%, tra i 35-39 anni sono il 16,1%, tra i 40-42 anni sono il 25,3% e sopra i 43 anni sono il 53,8%. La percentuale di gravidanza calcolata sulla base dei trasferimenti effettuati (transfer) è del 33,8% per le pazienti sotto i 34 anni, 35,9% tra i 35-39 anni, 38,1% tra 40-42 anni e 34,4 % per le pazienti sopra i 43 anni. La percentuale di gravidanze su transfer media totale per la donazione di ovociti crioconservati è del 35,6% [12].

Questi dati, in linea con i dati di letteratura e di altri registri nazionali sulla PMA, mostrano chiaramente che il solo vero efficace trattamento per l'infertilità correlata all'età e al calo della qualità ovocitaria è la donazione di ovociti. L'endometrio uterino ha la capacità naturale di mantenere una gravidanza durante gli anni riproduttivi della donna, e con le nuove tecnologie come la donazione degli ovuli anche oltre gli anni riproduttivi naturali. L’età infatti non influenza la risposta dell’endometrio alla stimolazione ormonale e i tassi di gravidanza dai cicli con donatrici di ovociti confermano che l'età della ricevente non influisce sui tassi di gravidanza che sono invece correlati all’età della donatrice. I tassi di gravidanza in seguito a tecniche di donazione di ovociti inoltre sono aumentati in maniera significativa negli ultimi anni soprattutto grazie ai continui miglioramenti tecnologici sulla crioconservazione degli ovociti stessi. In particolare la vitrificazione rispetto al congelamento lento offre sicuramente risultati migliori in termini di sopravvivenza ovocitaria, tasso di fertilizzazione e gravidanza [13,14].

In conclusione, la fertilità femminile è strettamente collegata all’età per cui le giovani donne devono sapere che la “finestra fertile” è limitata e vulnerabile e che la qualità degli ovociti si riduce al crescere dell’età particolarmente dopo i 35 anni, quando concepire un bambino diventa progressivamente sempre più difficile. Importante è quindi informare le donne tra i 20 e i 30 anni circa il rischio di infertilità collegato all’invecchiamento; inoltre le donne in età riproduttiva devono essere consapevoli del fatto che la fertilità naturale e il successo della PMA (tranne che con donazione di ovuli) sono significativamente più bassi dopo i 35 anni.

Dott. Maurizio Cignitti  - Direttore Centro Medicina della Riproduzione, Ospedali Riuniti, Ancona

Bibliografia

  1. Lean SC, Derricott H, Jones RL, Heazell AEP. Advanced maternal age and adverse pregnancy outcomes: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 2017;12(10):e0186287.
  2. Eurostat. Births and fertility in U.E. Over 5 million babies born in 2017, Women in EU have first child on average at 29. 44/2019, 12 March 2019.
  3. Istat Report. Natalità e fecondità della popolazione residente (anno 2017), 28 novembre 2018.
  4. Mills M, Rindfuss RR, McDonald P, et al.; ESHRE Reproduction and Society Task Force. Why do people postpone parenthood? Reasons and social policy incentives. Hum Reprod Update 2011;17(6):848-60.
  5. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice and Practice Committee. Female age-related fertility decline. Committee Opinion No. 589. Fertil Steril 2014;101(3):633-4.
  6. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Guidelines, Reproductive ageing (Scientific impact paper n 24), 26-01-2011.
  7. Meczekalski B, Czyzyk A, Kunicki M, et al. Fertility in women of late reproductive age: the role of serum anti-Müllerian hormone (AMH) levels in its assessment. J Endocrinol Invest 2016;39(11):1259-65.
  8. Balasch J, Gratacós E. Delayed childbearing: effects on fertility and the outcome of pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 2012;24(3):187-93.
  9. Schwartz D, Mayaux MJ. Female fecundity as a function of age: results of artificial insemination in 2193 nulliparous women with azoospermic husbands. Federation CECOS. N Engl J Med 1982;306(7):404-6.
  10. Baird DT, Collins J, Egozcue J, et al.; ESHRE Capri Workshop Group. Fertility and ageing. Hum Reprod Update 2005;11(3):261-76.
  11. The fertility society of Australia. Age, fertility and assisted reproductive technology. 2014
  12. Relazione del Ministro della salute al Parlamento sullo stato di attuazione della legge contenente norme in materia di procreazione medicalmente assistita (Legge 19 febbraio 2004, n. 40, articolo 15) - anno 2017, Roma 26 giugno 2019.
  13. SOGC Clinical practice guideline. Advanced reproductive age and fertility. JOGC N 269, November 2011.
  14. ESHRE Task Force on Ethics and Law, Dondorp W, de Wert G, Pennings G, et al. Oocyte cryopreservation for age-related fertility loss. Hum Reprod 2012;27(5):1231-7.