Iperplasia endometriale e infertilità

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Iperplasia endometriale e infertilità

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Con il termine iperplasia endometriale si definisce una crescita eccessiva delle cellule ghiandolari dell’endometrio, ovvero lo strato più interno dell’utero che subisce delle modificazioni proprie del ciclo ovarico, andando incontro a sfaldamento durante la fase mestruale. Il processo è generalmente diffuso ma può essere anche focale. L’iperplasia endometriale è causata dall’esposizione cronica e prolungata agli estrogeni, risulta quindi più frequente nelle pazienti con anovulazione cronica o in sovrappeso. Pertanto sono considerati fattori di rischio l’obesità, la sindrome dell’ovaio policistico, la nulliparità, un menarca precoce o una menopausa tardiva piuttosto che una terapia ormonale sostitutiva a base di soli estrogeni, l’assunzione di tamoxifene e la presenza di tumori estrogeno-secernenti. Esistono inoltre condizioni genetiche (come la sindrome di Lynch) che aumentano il rischio di cancro dell’endometrio e rappresentano pertanto anch’esse un fattore di rischio. In tutti i casi si tratta di una risposta a un’eccessiva esposizione cronica agli estrogeni, non controbilanciata adeguatamente dal progesterone. Sembrerebbero al contrario fattori protettivi il fumo di sigaretta per la sua azione anti-estrogenica e l’assunzione di estroprogestinici per la componente progestinica. L’iperplasia endometrialeè rara nelle donne di età inferiore ai 30 anni e aumenta la sua incidenza a partire dai 45 anni, con un picco di maggiore a 50-54 anni.

Quali tipi di iperplasia endometriale esistono?

  • Iperplasia endometriale semplice senza atipie: crescita eccessiva delle cellule endometriali senza atipie, senza alterazioni strutturali della componente ghiandolare. Potenziale di malignità molto basso nel corso degli anni (rischio di evoluzione a tumore endometriale dell’1%).
  • Iperplasia endometriale complessa senza atipie: crescita eccessiva delle cellule endometriali senza atipie, con alterazioni strutturali della componente ghiandolare e maggiore potenziale di malignità rispetto alla forma semplice (rischio inferiore al 5%).
  • Iperplasia endometriale atipica: iperplasia con presenza di atipie cellulari e di alterazioni strutturali della componente ghiandolare, ma senza alcuna invasione dello stroma endometriale. Alto potenziale di malignità e di evoluzione verso l’adenocarcinoma endometriale, è di fatto considerata una lesione precancerosa (rischio del 25-30%).

I tempi medi di progressione di un’iperplasia senza atipie a carcinoma sono di circa 10 anni, mentre occorrono circa 4 anni perché un’iperplasia con atipie si trasformi in carcinoma. Tende a evolvere in adenocarcinoma endometriale più frequentemente in donne in post-menopausa essendo infatti intorno ai 60 anni il picco di incidenza dell’iperplasia endometriale atipica. In una percentuale variabile dal 12% al 42% è presente un carcinoma endometriale coesistente in pazienti con diagnosi di iperplasia endometriale atipica [1,2].

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Come viene diagnosticata l’iperplasia endometriale?

Il sintomo più frequente è il sanguinamento uterino anomalo, ma spesso l’iperplasia endometriale è del tutto asintomatica. Proprio perché spesso l’iperplasia endometriale non provoca alcuna sintomatologia, ed essendo una condizione generalmente autolimitantesi, un gran numero di casi resta non diagnosticato. Il sospetto diagnostico può nascere in caso di riscontro ecografico di un endometrio eccessivamente ispessito, ma sarà poi necessaria l’analisi istologica dell’endometrio per poter diagnosticare e differenziare i tipi di iperplasia. La diagnosi effettiva di iperplasia endometriale viene quindi effettuata solo mediante analisi istopatologica dell’endometrio, è pertanto necessaria una biopsia endometriale. La biopsia endometriale può essere eseguita “alla cieca” o mirata. Nel primo caso la procedura viene eseguita mediante il VABRA (Vacuum Aspiration Biopsy Random Assay), che consiste nell’introdurre una cannula in utero passando dalla cervice e creando il vuoto per ottenere un campione di cellule endometriali attraverso l’aspirazione. La biopsia endometriale mirata viene invece eseguita mediante l’isteroscopia, esame attraverso il quale viene inserita un’ottica rigida in utero e mediante una pinza si può ottenere un campione di tessuto endometriale prelevato da un punto preciso della cavità uterina.

Qual è il trattamento dell’iperplasia endometriale?

La terapia dipende prima di tutto dalla diagnosi istologica (tipo di iperplasia e quindi rischio di progressione neoplastica) ma anche dalla presenza o meno di sintomatologia, dall’età della paziente e dall’eventuale desiderio di prole. Nell’iperplasia endometriale senza atipie cellulari sarà necessario prima di tutto correggere lo stato di iperstrogenismo, per esempio raccomandando un calo ponderale alle pazienti in sovrappeso. L’iperplasia benigna potrà quindi essere gestita con un semplice atteggiamento di attesa (facendo controlli regolari ecografici e/o istologici) piuttosto che assumendo una terapia medica ormonale a base di progesterone per 3 o 6 mesi. In particolare sono sempre più utilizzati i dispositivi endouterini medicati a base di levonorgestrel [3,4]. La prognosi in genere è molto favorevole poiché la maggior parte delle forme di iperplasia endometriale senza atipie, soprattutto se semplici, va incontro a regressione spontanea.

Diverso è il discorso per l’iperplasia endometriale con atipie trattandosi di una lesione precancerosa. Il trattamento ideale in questo caso sarebbe l’isterectomia, ma le pazienti giovani ancora desiderose di prole potrebbero desiderare una terapia alternativa. In questi casi, in presenza di cicli mestruali regolari e in assenza di altri fattori di rischio aggiuntivi clinici e/o genetici di cancro all’endometrio, si può applicare una terapia conservativa rappresentata da una resezione endometriale in caso di lesione focale oppure a base di progestinici per diversi mesi, eseguendo biopsie endometriali seriate e rimandando l’intervento chirurgico demolitivo solo in assenza di miglioramento. Queste pazienti hanno purtroppo una prognosi sfavorevole a livello riproduttivo a seconda dell’estensione della lesione [5-7].

L’iperplasia endometriale può essere prevenuta o evitata?

Sebbene l’iperplasia endometriale non sia una patologia completamente evitabile, è stata strettamente associata all’obesità. L’aumento del tessuto cellulare sottocutaneo, tipico delle pazienti con un indice di massa corporea elevato, aumenta la produzione endogena di estrogeni, noto fattore di rischio per l’insorgenza della malattia. Pertanto, a tutte le pazienti con iperplasia endometriale benigna verrà raccomandato di modificare il proprio stile di vita e di perdere peso.

L’iperplasia endometriale può essere causa di infertilità?

Esistono purtroppo pochi studi in letteratura che indagano l’eventuale correlazione tra iperplasia endometriale e infertilità. La sua prevalenza è di circa il 3% delle pazienti infertili che si sottopongono a un primo ciclo di procreazione medicalmente assistita (PMA) [8]. Lo stesso ruolo dell’isteroscopia con biopsia endometriale in pazienti infertili è tuttora oggetto di discussione [9]. Alcuni specialisti ritengono sia un esame essenziale da proporre nell’iter diagnostico della coppia infertile, mentre altri lo richiedono solo in determinate circostanze, come in caso di riscontro ecografico di irregolarità endometriale piuttosto che di fronte a coppie infertili soggette a fallimenti multipli di impianti embrionari in un percorso di PMA. Il motivo per cui tanti specialisti scelgono di eseguire un’isteroscopia solo in casi selezionati è dovuto in parte al fatto che manchino in letteratura dati che correlino chiaramente l’iperplasia endometriale all’infertilità e in parte allo scopo di contenere l’inevitabile overtreatment che sempre più spesso ci ritroviamo ad affrontare. Infatti in caso di diagnosi di iperplasia endometriale sopravvenuta durante l’iter diagnostico di una coppia infertile in vista di un percorso di IVF/ICSI (fecondazione in vitro/iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi), alla paziente verrà inevitabilmente consigliato di sottoporsi a mesi di terapie a base di progesterone, senza che ci sia di fatto un consenso univoco sull’efficacia di tali terapie sul loro problema di infertilità, rimandando così in parallelo le eventuali cure previste dal percorso di PMA. Altri studi sostengono invece che la terapia progestinica seguita immediatamente da un ciclo di IVF sia la combinazione migliore per garantire la più alta probabilità di gravidanza in pazienti con diagnosi di iperplasia complessa. Un ciclo di IVF subito dopo la terapia progestinica sembrerebbe non solo aumentare le chance di gravidanza ma anche ridurre il tempo necessario per ottenerla, rispetto alla ricerca mediante concepimento spontaneo. Ovviamente ogni scelta dello specialista verrà personalizzata in base alla storia clinica della coppia e al tipo di iperplasia endometriale [10].

Bibliografia

  1. Lacey JV, Sherman ME, Rush B, et al. Absolut risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia. J Clin Oncol 2010;28:788792.
  2. Hahn HS, Chun YK, Kwon YI, et al. Concurrent endometrial carcinoma following hysterectomy for atypical endometrial hyperplasia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;150:80-3.
  3. Jiang Bian, Hongfang Shao, Hua Liu, et al. Efficacy of the Levonorgestrel-Releasing Intrauterine System on IVF-ET Outcomes in PCOS With Simple Endometrial Hyperplasia. Reprod Sci 2015;22(6):758-66.
  4. Mittermeier T, Farrant C, Wise MR. Cochrane Database Syst Rev 2020 Sep 6;9(9):CD012658.
  5. Marsden DE, Hacker NF. Optimal management of endometrial hyperplasia. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2001;15:393-405.
  6. Scrimin F, Mangino FP, Wiesenfeld U, et al. Is resectoscopic treatment of atypical endometrial polyps a safe option? Am J Obstet Gynecol 2006;195:1328-30.
  7. Scrimin F, Wiesenfeld U, Candiotto A, Inglese S, Ronfani L, Guaschino S: Resectoscopic treatment of atypical endometrial polyps in fertile women. Am J Obstet Gynecol 2008;199:365.e1-e3.
  8. Ye Tian, Yan Liu, Guojie Wang, et al. Endometrial hyperplasia in infertile women undergoing IVF/ICSI: A retrospective cross-sectional study. J Gynecol Obstet Hum Reprod 2020;49(9):101780.
  9. Makled AK, Farghali MM, Shenouda DS. Role of hysteroscopy and endometrial biopsy in women with unexplained infertility. Arch Gynecol Obstet. 2014 Jan;289(1):187-92.
  10. Miao Li, Jia-lun Song, Ying Zhao, et al. Fertility outcomes in infertile women with complex hyperplasia or complex atypical hyperplasia who received progestin therapy and in vitro fertilization. J Zhejiang Univ Sci B 2017;18(11):1022–25.
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