L’utilizzo di integratori multivitaminici in fecondazione assistita

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L’utilizzo di integratori multivitaminici in fecondazione assistita

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L’infertilità è definita come l’incapacità di concepimento di una coppia dopo 12-18 mesi di rapporti sessuali regolari non protetti. Colpisce circa il 10% delle coppie in età fertile.

Il fattore maschile come causa di infertilità si rileva in circa il 40% dei casi. Si stima che il 7% circa degli uomini in età riproduttiva sia subfertile o infertile a causa di problemi testicolari, pre-testicolari o post-testicolari. La maggior parte dei casi di infertilità maschile è legata a varicocele, criptorchidismo e ipogonadismo. Tuttavia, l’infertilità idiopatica risulta nel 25-30% dei casi [1].

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Si ritiene che il 30-80% dei casi di subfertilità maschile sia dovuto agli effetti dannosi dello stress ossidativo, quando i ROS superano le difese antiossidanti naturali dello sperma causando danni cellulari.

Fisiologicamente, l’omeostasi tra radicali liberi e sostanze antiossidanti è garantita da un complesso sistema che coinvolge l’attività della superossido dismutasi, catalasi e glutatione perossidasi, associate a concentrazioni significative di antiossidanti come acido ascorbico (Vitamina C), tocoferolo (Vitamina E) e glutatione. Diverse condizioni possono alterare questo sistema antiossidante e potenzialmente portare all’accumulo dannoso di ROS nel liquido seminale, ad esempio: condizioni patologiche che coinvolgono il tratto riproduttivo maschile (varicocele, prostatiti), infezioni, malattie croniche o autoimmuni, fattori ambientali (alta temperatura, radiazioni elettromagnetiche, pesticidi, inquinamento), alcuni stili di vita (fumo, abuso di alcol, tossicodipendenza) e alterata alimentazione (dieta iperlipidica sbilanciata, obesità, malnutrizione).

Recentemente la sindrome metabolica e i suoi sintomi come obesità, dislipidemia, ipertensione e alterato metabolismo del glucosio con insulino-resistenza, sono stati associati agli effetti dannosi sul potenziale di fertilità degli spermatozoi e l’integrità del loro DNA. Gli spermatozoi sono particolarmente suscettibili al danno ossidativo e l’eccessiva produzione di ROS nel liquido seminale può influenzare la motilità, la morfologia, le membrane mitocondriali, la condensazione della cromatina e la stabilità del DNA, compromettendo le loro funzioni.

L’integrazione orale con antiossidanti può migliorare la qualità del liquido seminale riducendo lo stress ossidativo, infatti negli ultimi anni è un argomento che ha attirato molta attenzione [1].

Un potente antiossidante è l’acido alfa-lipoico (ALA), un acido grasso naturale a catena corta contenente gruppi sulfidrilici. ALA è il coenzima della piruvato deidrogenasi e alfa-chetoglutarato deidrogenasi della catena respiratoria, è quindi coinvolto nelle funzioni mitocondriali.

Nelle cellule e nei tessuti ALA viene ridotto a DHLA (acido diidrolipoico) e presenta più proprietà antiossidanti dell’acido lipoico (LA). Sono entrambi in grado di eliminare i ROS e DHLA è in grado di rigenerare gli antiossidanti endogeni come Vitamina E, Vitamina C e glutatione e riparare il danno ossidativo. L’acido alfa-lipoico è anche importante nel ciclo di Krebs, contribuisce alla biosintesi di ATP, cruciale per la vitalità degli spermatozoi.

Altri studi hanno analizzato il ruolo di un altro potenziale antiossidante, il myo-inositolo (MI). L’inositolo è un polyalcol che appartiene al complesso della Vitamina B. Nell’organo riproduttivo maschile il MI è prodotto dalle cellule di Sertoli su effetto dell’ormone FSH ed è coinvolto nei processi di regolazione della motilità, capacitazione e reazione acrosomale degli spermatozoi. In particolare, aumenta la sua concentrazione dall’epididimo al dotto deferente, avendo un ruolo fondamentale per la maturazione e la chemiotassi degli spermatozoi. MI sembra avere un ruolo anche nel liquido delle vescicole seminali diminuendo la viscosità e favorendo così la motilità degli spermatozoi [1-3].

Un’altra sostanza molto studiata è il folato, importante per la sintesi del DNA, tRNA e delle proteine. I risultati sono controversi circa il suo effetto sulla spermatogenesi. Alcuni ricercatori hanno dimostrato che l’acido folico ha migliorato la concentrazione e la motilità degli spermatozoi nei maschi subfertili [4,5].

Vi è inoltre la betaina, una metilammina naturale, con proprietà antiossidanti e un probabile ruolo nel mantenere la fertilità maschile.

Per quanto riguarda le Vitamine del gruppo B, la Vitamina B12 ha effetti positivi sul numero degli spermatozoi, sulla motilità, sulla riduzione del danno al DNA dello sperma.

In un recente studio si è valutato l’effetto combinato di MI, ALA, acido folico e vitamine sui parametri seminali di maschi subfertili [1]. Sono stati analizzati i dati di 100 uomini subfertili tra i 26 e 53 anni di età, con uno o più parametri alterati secondo l’OMS [6]. In particolare, il 16% presentava oligospermia, il 43% astenospermia, il 41% entrambe. Inoltre, i pazienti avevano un indice di massa corporea (BMI) di 20-25 kg per metro quadro e normale profilo endocrino/metabolico. L’esame del liquido seminale è stato eseguito il giorno zero (T0) e dopo 90 giorni di trattamento (T90). L’analisi dei dati ha mostrato un aumento statisticamente significativo della concentrazione di spermatozoi, del numero di spermatozoi con motilità progressiva, del numero totale di spermatozoi mobili e degli spermatozoi con morfologia normale. È stato anche registrato il follow-up riproduttivo dei pazienti che hanno completato lo studio. Dopo 6 mesi si è ottenuta una gravidanza in 40 casi: 6 spontaneamente, 4 con inseminazione intrauterina (IUI) e 30 dopo un trattamento FIVET/ICSI.

Per la prima volta sono stati riportati dati che la combinazione di myo-inositolo, acido alfa-lipoico, acido folico, betaina e vitamine migliora i parametri seminali di uomini subfertili. Per chiarire la rilevanza clinica dei dati sono necessarie ulteriori indagini con numerosità di campioni maggiori, oltre alla valutazione dell’efficacia del trattamento con MI e ALA nell’ottenere una gravidanza spontanea o con fecondazione assistita [1].

Per quanto riguarda la donna, si può affermare che la qualità ovocitaria è uno dei fattori fondamentali che influenzano l’esito di un trattamento di fecondazione assistita e l’interesse per il microambiente in cui gli ovociti si sviluppano è testimoniato da numerosi studi in merito. L’assunzione di antiossidanti, vitamine, integratori prima e dopo la stimolazione ovarica controllata (COS) di una donna, è stata proposta per migliorare il microambiente follicolare e la qualità ovocitaria [2].

La letteratura conferma l’importanza dell’assunzione dell’acido folico (AF) durante il periodo peri-concezionale per l’effetto positivo nel prevenire i difetti nella formazione del tubo neurale e l’OMS ne raccomanda l’uso fino alla dodicesima settimana di gestazione.

Nelle donne sottoposte a fecondazione assistita, l’assunzione di AF aumenta la concentrazione di folato nel liquido follicolare, diminuendo la concentrazione di omocisteina e limitando i suoi effetti dannosi sulla qualità degli ovociti. Il MI, come accennato sopra, è un composto naturale con proprietà sensibilizzanti l’insulina, è stato associato a una miglior funzione ovarica in donne con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) e poor responder. Infatti, agisce promuovendo la maturazione degli ovociti. Oltre a AF e MI, altre molecole con proprietà antiossidanti potrebbero migliorare la competenza degli ovociti: è stato osservato che l’acido alfa-lipoico, che funge da cofattore per la piruvato deidrogenasi e l’alfa-chetoglutarato deidrogenasi, nei mitocondri ha un impatto positivo sullo sviluppo dei follicoli pre-antrali di topo [7].

Più recentemente la combinazione di tre antiossidanti (acetil-L-carntina, N-acetil-L-cisteina e ALA) ha dimostrato di migliorare lo sviluppo embrionale e fetale, suggerendo un effetto positivo sugli ovociti [8].

In uno studio prospettico è stata analizzata l’influenza di MI-AF-ALA, somministrate per tre mesi antecedenti il trattamento IVF in donne sovrappeso/obese, sulle caratteristiche degli ovociti valutati mediante microscopia a luce polarizzata (PLM) e sui parametri morfocinetici, indagati medianti utilizzo del sistema time-lapse (TLS). I risultati dello studio hanno mostrato una birifrangenza della zona pellucida (ZP) degli ovociti maggiore dopo assunzione di MI-AF-ALA, suggerendo per la prima volta che la combinazione nutraceutica può avere un effetto benefico sulla ZP durante la maturazione follicolare. Per quanto riguarda la cinetica di sviluppo embrionale, si è osservato un maggior numero di embrioni con intervallo di clivaggio ottimale (t2-t3) per il gruppo MI-AF-ALA rispetto al gruppo controllo, rilevando un potenziale impatto positivo sulla cinetica, sebbene limitato. Infine, è stato osservato anche un tasso di impianto e gravidanza cumulativa maggiore per il gruppo in studio, considerando che esistono numerose evidenze scientifiche che provano l’impatto negativo dell’obesità sugli sviluppi della gravidanza, con bassi tassi di impianto e alte percentuali di aborto [2]. In ultimo è stato misurato uno spessore endometriale significativamente maggiore nel gruppo MI-AF-ALA, favorendo il microambiente per l’impianto dell’embrione. Questa ipotesi è già stata confermata dall’evidenza che l’acido folico e l’acido alfa-lipoico possono ridurre l’inflammasoma endometriale, ovvero il sistema di citochine pro-infiammatorie implicate negli aborti spontanei ricorrenti [9].

Un altro studio ha valutato invece l’influenza della somministrazione di MI in donne poor responder durante un trattamento IVF. Sono state arruolate 72 donne e suddivise in due gruppi, uno ha assunto MI e AF e l’altro solo AF. I risultati hanno mostrato come donne con scarsa risposta ovarica, dopo assunzione per 3 mesi di MI+AF, abbiano recuperato un numero maggiore di ovociti maturi e abbiano registrato un miglior indice di sensibilità ovarica (OSI) alle gonadotropine (rapporto tra numero di ovociti recuperati e dose di gonadotropine assunte) [10].

Concludendo si può sottolineare come il MI abbia dimostrato di avere effetti benefici sui risultati di un trattamento di fecondazione assistita, con un maggior recupero di ovociti maturi e un miglior sviluppo dell’embrione, ma sono necessarie ulteriori ricerche su popolazioni di pazienti più ampie per determinare se l’integrazione di myo-inositolo, in combinazione con altre sostanze, possa migliorare gli effetti sui tassi di gravidanza e nascita [11,12].

Anche l’utilizzo di composti multivitaminici di MI-AF-ALA hanno mostrato un effetto positivo sulle caratteristiche morfologiche degli ovociti e sulla morfocinetica degli embrioni [2].

Bisogna promuovere gli studi riguardanti l’utilizzo di questi integratori prima e dopo un trattamento di fecondazione assistita per permettere la raccolta di un numero di dati significativi per chiarire la rilevanza clinica di questi sullo sviluppo embrionale e sull’esito clinico del trattamento.

Bibliografia

  1. Canepa P, Dal Lago A, De Leo C, et al. Combined treatment with myo-inositol, alpha-lipoic acid, folic acid and vitamins significantly improves sperm parameters of sub-fertile men: a multi-centric study. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2018 Oct;22(20):7078-85.
  2. Canosa S, Paschero C, Carosso A, et al. Effect of a combination of myo-inositol, alpha-lipoic acid, and folic acid on oocyte morphology and embryo morphokinetics in non-PCOS overweight/obese patients undergoing IVF: a pilot, prospective, randomized study. J Clin Med 2020;9(9):2949.
  3. Condorelli RA, La Vignera S, Mongioì LM, et al. Myo-inositol as a male fertility molecule: speed them up! Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017 Jun;21(2 Suppl):30-5.
  4. Raigani M, Yaghmaei B, Amirjannti N, et al. The micronutrient supplements, zinc sulphate and folic acid, did not ameliorate sperm functional parameters in oligoasthenoteratozoospermic men. Andrologia 2014;46(9):956-62.
  5. Ebisch IM, Pierik FH, DE Jong FH, et al. Does folic acid and zinc sulphate intervention affect endocrine parameters and sperm characteristics in men? Int J Androl 2006 pr;29(2):339-45.
  6. World Health Organization, Department of Reproductive Health and Research. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. Fifth edition. WHO Press, Geneva, Switzerland, 2010.
  7. Hatami S, Zavareh S, Salehnia M, et al. Total oxidative status of mouse vitrified pre-antral follicles with pre-treatment of alpha lipoic acid. Iran Biomed J 2014;18(3):181-8.
  8. Truong TT, Gardner DK. Antioxidants increase blastocyst cryosurvival and viability post-vitrification. Hum Reprod 2020;35(1):12-23.
  9. Di Nicuolo F, D’Ippolito S, Castellani R, et al. Effect of alpha-lipoic acid and myoinositol on endometrial inflammasome from recurrent pregnancy loss women. Am J Reprod Immunol 2019;82(3):e13153.
  10. Caprio F, D’Eufemia MD, Trotta C, et al. Myo-inositol therapy for poor-responders during IVF: a prospective controlled observational trial. J Ovarian Res 2015;8:37.
  11. Simi G, Genazzani AR, Obino ME, et al. Inositol and in vitro fertilization with embryo transfer [published correction appears in Int J Endocrinol. 2019 Apr 11;2019:8309405]. Int J Endocrinol 2017;2017:5469409.
  12. Garg D, Tal R. Inositol treatment and ART outcomes in women with PCOS. Int J Endocrinol 2016;2016:1979654.

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