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L'inflammasoma nella biologia della riproduzione: un possibile bersaglio per nuove terapie

Parere degli esperti |time pubblicato il
L'inflammasoma nella biologia della riproduzione: un possibile bersaglio per nuove terapie

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L'infiammazione è la risposta immunitaria a cui il nostro organismo ricorre per rimanere in salute. Tale meccanismo di difesa costituisce una risposta protettiva all'azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici, e ha come obiettivo finale l'eliminazione della causa di danno cellulare o tissutale, e l'avvio del processo riparativo. Tuttavia il malfunzionamento di tale processo può portare a una risposta insufficiente con il persistere dell'infezione oppure, al contrario, a un'infiammazione eccessiva che porta a malattie infiammatorie croniche [1].

L'inflammasoma è un complesso multiproteico citoplasmatico di segnalazione intracellulare, noto come mediatore dell'immunità innata, cioè di quell'immunità naturale, ereditaria, costitutiva e non specifica che è presente fin dalla nascita e che è la prima barriera di difesa immunitaria dell'organismo, responsabile della risposta infiammatoria alle infezioni alle malattie. L'inflammasoma promuove l'infiammazione attraverso l'attivazione della caspasi-1, enzima appartenente a una famiglia di proteasi che di solito partecipano alle reazioni che iniziano e portano a compimento la risposta di morte cellulare programmata (apoptosi), e la conseguente attivazione delle citochine pro-infiammatorie IL-1β e IL-18 [2]. L'inflammasoma dunque ha un duplice ruolo: uno sull'infiammazione, che è sicuramente quello ad oggi più studiato in differenti patologie tra cui le infezioni virali e fungine, le malattie autoimmuni e quelle a carico del sistema nervoso centrale, l'aterosclerosi, il diabete, le nefropatie, le malattie epatiche, ma anche nell'invecchiamento, e l'altro, non meno importante, sulla morte delle cellule infettate [3]. Infatti un ruolo più recentemente identificato dell'inflammasoma è quello di coinvolgimento nella morte cellulare tramite il meccanismo di pirotosi o "morte per fuoco", un tipo di morte programmata che prevede il distacco della proteina gasdermina D, il rilascio, ma non l'attivazione, di IL-1β con formazione di pori sulla membrana plasmatica delle cellule infette, rigonfiamento e sua successiva rottura con meccanismo simile a quello della necrosi, ma non dell'apoptosi [4], venendo meno sia la propagazione della cascata di attivazione delle caspasi sia la mancanza di condensazione della cromatina.

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Le cellule effettrici dell'immunità innata sono i macrofagi, gli eosinofili, i basofili, i neutrofili, i mastociti, le cellule dendritiche, le cellule presentanti gli antigeni (APC) e le cellule dell'organismo che presentano sulla loro superficie cellulare i recettori PRRs (pattern recognition receptor), tra cui i Toll-like receptors (TLRs), i C-type lectin receptors (CLRs), il RIG-I-like receptor (RLR) e l'AIM2-like receptor (ALR). Tali recettori sono in grado di rilevare segnali pericolosi esogeni o endogeni e attivare risposte specifiche all'interno della cellula. Infatti, gli inflammasomi si assemblano solamente in risposta al legame dei recettori PRRs con strutture altamente conservate espresse da patogeni (pathogen associated molecular patterns, PAMPs) o da cellule danneggiate (damage associated molecular patterns, DAMPs) per indurre una reazione infiammatoria [5].

L'inflammasoma è composto da tre componenti: il recettoreconil dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi (NOD-like receptor, NLR), la proteina adattatrice (ASC)ela caspasi-1 [2]. Sono stati fino ad oggi identificati numerosi tipi di inflammasomi, tuttavia quello attualmente più caratterizzato è l’inflammasoma intracellulare NLRP3 che regola l'innesco di un meccanismo di difesa mediato dall’attivazione della caspasi-1 e la produzione di L-1β e IL-18, a seguito dell'attivazione del fattore di trascrizione nucleare NF-kB e l'aumento di specie reattive dell'ossigeno (ROS) dopo che è avvenuto il legame tra il recettore PRR esposto sulla superficie cellulare e PAMPs o DAMPs [5]. L'inflammasoma così attivato e funzionante porta alla morte delle cellule infettate e alla rimozione dei detriti cellulari da parte dei macrofagi.

Poiché un cattivo funzionamento dell'inflammasoma contribuisce all'insorgenza di una vera e propria patologia infiammatoria e un gran numero di malattie croniche o autoimmuni, studi recenti hanno preso in esame l'inibizione dell'inflammasoma come possibile opzione terapeutica in differenti malattie a base infiammatoria.

È infatti noto che l’IL-1β può agire anche sui linfociti B e T prolungando la sopravvivenza delle cellule T e la proliferazione delle cellule B, rafforzando la produzione di anticorpi da parte delle cellule B e innescando così anche l'attivazione dell'immunità adattativa, nota anche come immunità acquisita o immunità specifica. È proprio l'immunità adattativa che svolge un ruolo importante nello sviluppo e nel mantenimento delle malattie infiammatorie croniche e delle patologie autoimmuni. Poiché il meccanismo d'azione che sottende l'attivazione dell'inflammasoma è complesso, è complesso mettere a punto un'unica terapia efficace nel ridurre il danno cronico dell'infiammazione. Tuttavia, ad oggi, esistono studi che mostrano risultati incoraggianti circa possibili future terapie che mirino a ridurre l'attivazione dell'inflammasoma.

Nel contesto della biologia della riproduzione l'inflammasoma è stato studiato in relazione sia all'infertilità femminile che maschile, la menopausa, l'endometriosi, la pre-eclampsia, il diabete gestazionale, l'infiammazione della placenta, la crescita fetale e il parto pretermine [2].

Si ritiene che uno squilibrio nella risposta infiammatoria durante la fecondazione o all'inizio l'embriogenesi diriga il processo verso l'insuccesso di una gravidanza, così come nell'endometriosi si assiste a un aumento dei livelli di NLRP3, caspasi-1, ASC, L-1β e IL-18 e aborti ricorrenti. Witkin e colleghi hanno dimostrato che un polimorfismo nel gene che codifica per NLRP3 è associato all'infertilità femminile riconducibile a infezione da micoplasma [6]. L'inflammasoma NLRP2 invece regola la qualità degli ovociti ed è coinvolto nel declino della fertilità associata all'età [7]: la menopausa riproduttiva nelle donne è infatti caratterizzata da un'aumentata infiammazione che rende le donne più predisposte allo sviluppo di alcune malattie.

Inoltre la presenza di NLRP3 attivato è stata associata a una risposta immunitaria nei testicoli [8], mentre nel liquido seminale di pazienti con lesione del midollo spinale si è riscontrata un'aumentata espressione delle proteine dell'inflammasoma e una diminuzione della motilità degli spermatozoi, migliorata dopo l'inibizione della proteina ASC, componente importante nel funzionamento dell'inflammasoma [9].

Nella pre-eclampsia, una complicanza della gravidanza associata a pressione alta e presenza di proteine nelle urine potenzialmente pericolose sia per la mamma sia per il feto, è stato dimostrato che l'inflammasoma NLRP3 è attivato e contribuisce agli effetti dannosi dell'infiammazione [10] [11] e che molti DAMPs tra cui l'acido urico, l'acido palmitico, gli acidi grassi liberi e i prodotti finali avanzati della glicazione, questi ultimi presenti in pazienti obese e diabetiche [12], sono aumentati e agiscono come segnali di pericolo attivando NLRP3 [13].

È stato osservato che il microRNA miR-520c-3p, che è una piccola molecola endogena di RNA non codificante a singolo filamento, è in grado di inibire NLRP3 nelle donne con preeclampsia [14]. Inoltre, il MCC950, un inibitore sintetico di NLRP3, si è dimostrato in grado di ridurre le nascite pretermine del 35,7% e la mortalità neonatale del 26,7%, bloccando il rilascio di IL-1β [15].

Inoltre, per ridurre l'infiammazione della placenta, uno studio ha dimostrato l'efficacia della glibenclamide, un altro inibitore di NLRP3, nel diminuire l'attivazione dell'inflammasoma nel trofoblasto umano, che è l'insieme di cellule che dal terzo mese di gravidanza prende il nome di placenta [16].

Come precedentemente accennato è noto che i ROS sono mediatori dannosi dell'infiammazione a monte di NLRPs. L'inibizione della produzione di essi è in grado di sopprimere l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 e quindi le risposte infiammatorie. Questo risulta di notevole importanza perché ad oggi si conoscono numerose patologie di cui i ROS sono gli agenti eziologici tra cui l'infertilità maschile e femminile, e inoltre perché esistono sostanze in grado di ridurre i ROS tra cui l'N-acetilcisteina (NAC), noto antinfiammatorio e precursore dell'aminoacido cisteina che è un componente necessario per la sintesi di glutatione, il principale antiossidante delle cellule.

Anche la modulazione della segnalazione a monte dell'attivazione di NLRPs è oggetto di numerosi studi. Ad esempio, accanto alle molecole di sintesi con funzione inibitoria sull'inflammasoma, il sulforafano, composto appartenente agli isotiocianati che in natura si ritrova come principio attivo presente nelle piante appartenenti alla famiglia delle Crucifere (o Brassicaceae) tra cui il broccolo, è in grado di inibire l'attivazione proteolitica della caspasi-1, la maturazione dell'IL-1β e la secrezione a valle di numerosi inflammasomi, inclusi NLRP1, NLRP3 e NAIP5, sia in vitro su modelli cellulari sia in vivo in modelli animali [17]. Pertanto è stato suggerito che il sulforafano possa essere un candidato promettente per la terapia dell'Alzheimer, ma ad oggi, ulteriori studi clinici randomizzati sono necessari per un futuro utilizzo del principio attivo nella pratica clinica non solo per questa patologia, ma anche a molte altre [17].

In conclusione, bloccare l'eccessiva attivazione dell'inflammasoma rappresenta un valido e promettente approccio nei trattamenti dell’infertilità. Tuttavia ulteriori ricerche nel settore dovranno essere condotte per sviluppare terapie antinfiammatorie mirate alla prevenzione o al trattamento delle complicanze dell'attivazione dell'inflammasoma.

Dott.ssa Bergandi Loredana - Biologa,  Fisiopatologia della riproduzione e PMA, Responsabile Prof. A. Revelli, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino, Presidio Sant'Anna, Torino

Bibliografia

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  3. Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell 2002;10:417-26.
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  5. Lamkanfi M, Dixit VM. Mechanisms and Functions of Inflammasomes. Cell 2014;157:1013-22.
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  9. Ibrahim E, Castle SM, Aballa TC, et al. Neutralization of ASC improves sperm motility in men with spinal cord injury. Hum Reprod 2014;29:2368-73.
  10. Weel I, Romão-Veiga M, Matias ML, et al. Increased expression of NLRP3 inflammasome in placentas from pregnant women with severe preeclampsia. J Reprod Immunol 2017;123:40-7.
  11. Stødle GS, Silva GB, Tangerås LH, et al. Placental inflammation in pre-eclampsia by Nod-like receptor protein (NLRP)3 inflammasome activation in trophoblasts. Clin Exp Immunol 2018;193:84-94.
  12. Seno K, Sase S, Ozeki A, et al. Advanced glycation end products regulate interleukin-1β production in human placenta. J Reprod Dev 2017;63:401-8.
  13. Shirasuna K, Karasawa T, Takahashi M. Role of the NLRP3 Inflammasome in Preeclampsia. Front Endocrinol 2020;11.
  14. Liu Z, Zhao X, Shan H, et al. microRNA-520c-3p suppresses NLRP3 inflammasome activation and inflammatory cascade in preeclampsia by downregulating NLRP3. Inflamm Res 2019;68:643-54.
  15. Gomez-Lopez N, Romero R, Garcia-Flores V, et al. Inhibition of the NLRP3 inflammasome can prevent sterile intra-amniotic inflammation, preterm labor/birth, and adverse neonatal outcomes. Biol Reprod 2019;100:1306-18.
  16. Tamura K, Ishikawa G, Yoshie M, et al. Glibenclamide inhibits NLRP3 inflammasome-mediated IL-1β secretion in human trophoblasts. J Pharmacol Sci 2017;135:89-95.
  17. Zheng D, Liwinski T, Elinav E. Inflammasome activation and regulation: toward a better understanding of complex mechanisms. Cell Discov 2020;6.