Le infezioni virali del liquido seminale e l’infertilità maschile

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Le infezioni virali del liquido seminale e l'infertilità maschile

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Le malattie sessualmente trasmissibili (MST) rappresentano un serio problema sanitario, sociale ed economico in tutto il mondo. Nonostante la scoperta di antibiotici e vaccini accanto allo sviluppo di programmi di prevenzione e controllo delle malattie, le MST rimangono una causa significativa di sintomatologia acuta e cronica con possibile coinvolgimento nell’infertilità sia femminile sia maschile [1]. Infatti nel 1993 l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha riconosciuto il ruolo delle infezioni del tratto genitale nell’infertilità umana e nel maggio del 2016 l’Assemblea mondiale della sanità ha adottato una strategia del settore sanitario globale sulle infezioni a trasmissione sessuale per il quinquennio 2016-2021. Tale approccio include un rapido aumento degli interventi e dei servizi di prevenzione per porre fine alle infezioni a trasmissione sessuale entro il 2030. Inoltre la strategia fissa obiettivi per la riduzione dell’incidenza di gonorrea e sifilide negli adulti e raccomanda di stimare la prevalenza globale delle infezioni da clamidia, gonorrea, tricomoniasi e sifilide in donne e uomini adulti entro il 2018.

Accanto alle comuni infezioni sessualmente trasmesse, come la sifilide, la clamidia e la gonorrea, i cui agenti eziologici sono batteri, e la tricomoniasi, infezione causata dal protozoo Trichomonas, è noto che anche le infezioni virali croniche possono infettare il liquido seminale umano ed essere considerate un fattore di rischio nella fertilità maschile [2], essendo il 15-20% dei soggetti infertili di sesso maschile a essere affetto da infezione del liquido seminale [3].

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In cima all’elenco delle infezioni virali croniche del seminale ci sono i virus dell’immunodeficienza umana (HIV), dell’epatite B (HBV) e dell’epatite C (HCV). È stato dimostrato che l’infezione da HIV è correlata significativamente con l’infiammazione cronica del basso tratto genito-urinario, coinvolgendo sia gli spermatozoi sia i precursori delle cellule germinali, i linfociti T, i macrofagi e le cellule epiteliali di sfaldamento [4].

Studi recenti hanno dimostrato che la presenza di HBV o HCV nel seminale influisce negativamente sui parametri spermatici, riducendo la concentrazione, la motilità, la morfologia e la vitalità degli spermatozoi [5]. Infatti durante l’infezione da HBV, il virus può entrare nelle cellule integrandosi nel loro genoma, inducendo alterazioni cromosomiche [6]. Il potenziale della membrana mitocondriale, la compattazione della cromatina e la frammentazione del DNA sono significativamente alterati nei pazienti con infezione cronica da HCV, e questi soggetti presentano livelli seminali più elevati di specie reattive dell’ossigeno, e l’attiva replicazione virale è correlata a un peggioramento di tutti i parametri funzionali degli spermatozoi [7]. In più l’infezione da HBV o HCV è associata a una maggiore frequenza di aneuploidia e frammentazione del DNA spermatico [8], anomalie che rendono più difficile il concepimento.

Attualmente, le direttive dell’Unione Europea per lo screening virale delle coppie sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (ART) richiedono la valutazione della presenza di HIV, HBV e HCV [9]. Infatti, oltre al rischio di trasmissione orizzontale o verticale a un partner o neonato [10], l’impatto dei virus sembra significativo sulla funzione riproduttiva maschile. Inoltre, sia l’eventuale presenza di DNA virale o RNA a livello spermatico sia il trattamento di pazienti con terapie antivirali e retrovirali possono indurre danno testicolare e quindi avere un ulteriore effetto dannoso sui parametri spermatici [5].

Altri virus a trasmissione sessuale in grado di colonizzare il tratto genitale maschile e quindi di grande preoccupazione per gli specialisti della riproduzione sono gli herpesvirus (HSV), il citomegalovirus umano (HCMV), il virus adeno-associato (AAV) e il papilloma virus (HPV).

La presenza di DNA di HSV nel liquido seminale, associata a una diminuzione della concentrazione di spermatozoi e della loro motilità, è stata considerata responsabile di alcuni casi di infertilità maschile [11].

L’infezione da HCMV invece non sembra essere una causa significativa di infertilità: non è stato infatti riportato che l’infezione da HCMV influisca in modo significativo sulla qualità degli spermatozoi [12]. Tuttavia, questi risultati richiedono ulteriori indagini per la loro conferma. Inoltre studi sperimentali sul seme incubato in vitro con l’HCMV hanno dimostrato che il virus non interagisce con gli spermatozoi [13] e che le procedure di lavaggio utilizzate per le tecniche di riproduzione assistita dovrebbero eliminare le particelle virali o ridurne la carica virale, ma il rischio di trasmissione del virus non può essere completamente escluso, specialmente nei casi di ICSI [13]. Per prevenire la potenziale trasmissione di HCMV mediante donazione del seminale, il test sierologico per HCMV potrebbe comunque essere utile per identificare l’infezione acuta primaria.

Il DNA del virus adeno-associato (AAV) invece è stato dimostrato per la prima volta nel seme maschile da Rohde e colleghi nel 1999 riportando che la presenza di DNA AAV nei campioni di uomini infertili è significativamente più frequente rispetto ai campioni normali (20-40 % contro 0-5 %, rispettivamente) [14], sebbene Schlehofer e colleghi, recentemente, abbiano dimostrato che la presenza di DNA AAV non è significativamente correlata alla qualità seminale, inclusa la capacità funzionale spermatica [15]. A oggi, non ci sono dati in letteratura sull’effetto dell’infezione da AAV sull’esito della riproduzione assistita.

Poco invece si conosce sull’infezione da HPV;tuttavia, è stato recentemente dimostrato che l’HPV ha un’influenza negativa sui parametri spermatici, sul processo di fecondazione e sul tasso di aborto [16,17]. Il papillomavirus umano è frequentemente rilevato nel liquido seminale e nei tamponi uretrali di uomini asintomatici. In passato, l’infezione da HPV era sempre considerata transitoria e senza conseguenze cliniche. In uno studio recente, è stata dimostrata la presenza di sequenze di DNA dell’HPV nel 10% dei campioni seminali di giovani maschi adulti asintomatici che avevano avuto rapporti non protetti [17]. Inoltre, l’ibridazione in situ fluorescente (FISH) per l’HPV condotta su campioni infetti ha mostrato che il virus può localizzarsi sulla testa degli spermatozoi, nelle cellule esfoliate o in entrambi i siti [16]. Pochi studi però hanno riportato gli effetti dell’infezione da HPV sui parametri spermatici e inoltre i dati disponibili sono contrastanti. In passato, alcuni autori hanno mostrato un’associazione tra l’infezione da HPV e la diminuzione della motilità degli spermatozoi o il pH ridotto del plasma seminale, mentre altri autori non hanno osservato alcuna alterazione clinicamente significativa di questi parametri. Recentemente, Foresta e colleghi hanno analizzato la relazione tra la presenza di HPV e le anomalie spermatiche, osservando nessuna differenza di volume seminale, viscosità, pH, vitalità e morfologia tra soggetti con HPV e non infetti. Al contrario, una significativa riduzione della motilità media degli spermatozoi è stata riscontrata nei soggetti con seminale infetto [16,17] suggerendo che l’HPV, inducendo un’alterazione della motilità degli spermatozoi, può svolgere un ruolo importante nei casi di astenozoospermia e quindi nell’infertilità maschile.

Dunque l’infezione virale del liquido seminale da HBV, HCV, HIV, HPV e HSV, ma non da HCMV e AAV induce infertilità maschile attraverso molteplici meccanismi fisiopatologici. Questi agenti patogeni possono quindi avere un effetto potenzialmente negativo sulla funzione riproduttiva maschile. Alla luce di queste osservazioni, ulteriori studi saranno necessari al fine di stabilire un iter diagnostico terapeutico condiviso per aumentare le probabilità di gravidanza sia spontanea sia tramite tecniche di riproduzione assistita.

Bibliografia

  1. Ochsendorf FR. Sexually transmitted infections: impact on male fertility. Andrologia 2008;40:72-5.
  2. Garolla A, Pizzol D, Bertoldo A, et al. Sperm viral infection and male infertility: focus on HBV, HCV, HIV, HPV, HSV, HCMV, and AAV. J Reprod Immunol 2013;100:20-9.
  3. Weidner W, Krause W, Ludwig M. Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. Hum Reprod Update 1999;5:421-32.
  4. Cardona-Maya W, Velilla PA, Montoya CJ, et al. In vitro human immunodeficiency virus and sperm cell interaction mediated by the mannose receptor. J Reprod Immunol 2011;92:1-7.
  5. Lorusso F, Palmisano M, Chironna M, et al. Impact of chronic viral diseases on semen parameters. Andrologia 2010;42:121-6.
  6. Huang J-M, Huang T-H, Qiu H-Y, et al. Effects of hepatitis B virus infection on human sperm chromosomes. World J Gastroenterol WJG 2003;9:736-40.
  7. La Vignera S, Condorelli RA, Vicari E, et al. Sperm DNA damage in patients with chronic viral C hepatitis. Eur J Intern Med 2012;23:e19-e24.
  8. Moretti E, Federico MG, Giannerini V, Collodel G. Sperm ultrastructure and meiotic segregation in a group of patients with chronic hepatitis B and C. Andrologia 2008;40:286-91.
  9. Wingfield M, Cottell E. Viral screening of couples undergoing partner donation in assisted reproduction with regard to EU Directives 2004/23/EC, 2006/17/EC and 2006/86/EC: what is the evidence for repeated screening? Hum Reprod 2010;25:3058-65.
  10. Englert Y, Lesage B, Van Vooren J-P, et al. Medically assisted reproduction in the presence of chronic viral diseases. Hum Reprod Update 2004;10:149-62.
  11. Neofytou E, Sourvinos G, Asmarianaki M, et al. Prevalence of human herpes virus types 1-7 in the semen of men attending an infertility clinic and correlation with semen parameters. Fertil Steril 2009;91:2487-94.
  12. Eggert-Kruse W, Reuland M, Johannsen W, et al. Cytomegalovirus (CMV) infection—related to male and/or female infertility factors? Fertil Steril 2009;91:67-82.
  13. Pallier C, Tebourbi L, Chopineau-Proust S, et al. Herpesvirus, cytomegalovirus, human sperm and assisted fertilization. Hum Reprod 2002;17:1281-7.
  14. Rohde V, Erles K, Sattler HP, et al. Detection of adeno-associated virus in human semen: does viral infection play a role in the pathogenesis of male infertility? Fertil Steril 1999;72:814-6.
  15. Schlehofer JR, Boeke C, Reuland M, Eggert-Kruse W. Presence of DNA of adeno-associated virus in subfertile couples, but no association with fertility factors. Hum Reprod 2012;27:770-8.
  16. Foresta C, Patassini C, Bertoldo A, et al. Mechanism of Human Papillomavirus Binding to Human Spermatozoa and Fertilizing Ability of Infected Spermatozoa. PLOS ONE 2011;6:e15036.
  17. Foresta C, Garolla A, Zuccarello D, et al. Human papillomavirus found in sperm head of young adult males affects the progressive motility. Fertil Steril 2010;93:802-6.

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