Infezioni da Clamidia

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Infezioni da Clamidia

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Le Chlamydiae, agente causale delle infezioni da Clamidia (Chlamydia), sono microrganismi appartenenti alla famiglia delle Chlamydiales, parassiti obbligati delle cellule eucariotiche, caratterizzati da un particolare ciclo di sviluppo dimorfico intra- ed extracellulare.

La tassonomia delle Chlamydiae è stata chiarita grazie agli studi di Everett [1] sulla base delle omologie delle sequenze ribosomali. All’interno della famiglia Chlamydaceae sono compresi due generi, Chlamydophila e Chlamydia. Al genere Chlamydia appartengono tre specie: C. trachomatis, C. pneumoniae, C. psittaci.

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C. trachomatis comprende due biovarianti umane: tracoma e linfogranuloma venereo (LGV). Il primo ha tropismo epiteliale nelle muco-membrane, il secondo linfatico. Sulla base della proteina di membrana MOMP, la biovariante tracoma comprende 15 sierotipi (A, B, Ba, C, D, Da, E, F, G, Ga, H, I, Ia, J, K) che causano tracoma, infezioni genitali, artrite, polmonite e congiuntivite a inclusi neonatale. la biovariante LGV comprende 5 sierotipi (L1, L2, L2a, L2b, L3) che causano il linfogranuloma venereo.

Le Chlamydiae sono parassiti esclusivi delle mucose dell’uomo, hanno infatti perso molte importanti attività metaboliche nonché la capacità di produrre ATP. Esse hanno però mantenuto la capacità di sintetizzare DNA, RNA e proteine, ma ciò avviene utilizzando precursori della cellula ospite (nucleotidi, aminoacidi, nutrienti, vitamine, vari cofattori) [2]. Per il tipo di meccanismo riproduttivo, sono da considerarsi esclusivamente patogene, causando nell’uomo varie patologie (oculari, uro-genitali, respiratorie).

Il ciclo di sviluppo delle Chlamydiae nell’infezione da Clamidia

Il ciclo di sviluppo delle Chlamydiae si caratterizza dalla presenza di due distinte forme biologiche, denominate corpo elementare (CE) e corpo reticolare o iniziale (CR), che si alternano nel loro ciclo di sviluppo. Un ciclo replicativo completo si svolge nell’arco di 48-72 ore. Il ciclo biologico permette la perpetuazione dell’infezione da una cellula permissiva a un’altra nell’individuo infettato. Complessivamente, il ciclo biologico sembra rappresentare dal punto di vista evolutivo quanto di più perfezionato per il microrganismo.

Il CE rappresenta la forma infettante extracellulare, capace di propagare l’infezione da una cellula all’altra. Esso misura circa 0,3 µm di diametro, ha un core elettrondenso e una parete cellulare estremamente rigida che lo rende resistente ai fattori ambientali. Il CE non va incontro a divisione cellulare ed è metabolicamente inerte. In esso il DNA è fortemente condensato e legato a proteine basiche istone-simili [3,4]. Viene internalizzato dalla cellula ospite mediante il fenomeno dell’endocitosi. Una volta nella cellula si forma un vacuolo che evade la distruzione fago-lisosomiale.

Il CR rappresenta la forma intracellulare. Ha dimensione maggiore, pari a circa 1 µm di diametro, è fragile, pleomorfo, scarsamente infettante per l’ospite, metabolicamente attivo (rapporto RNA:DNA pari a 4:1).

La transizione fra le due forme sembra essere determinata dalla riduzione dei ponti disolfuro delle proteine di membrana con il conseguente aumento della fluidità e della permeabilità della membrana, favorendo di conseguenza il passaggio di metaboliti dalla cellula ospite con innesco dell’attività metabolica.

In tale complesso sistema si distinguono “trascritti precoci”, durante la conversione da CE a CR; “trascritti del ciclo intermedio”, durante la crescita e la moltiplicazione dei corpi reticolari; “trascritti tardivi” che riguardano la differenziazione da CR a CE [5].

Dopo 15-60 min dall’inclusione, gli eventi chiave sono rappresentati dall’inizio della sintesi proteica e inizio della trascrizione del gene EUO (Early Upstream Openreading-frame), proteina altamente espressa all’inizio del ciclo clamidiale [6].

Dopo 1-8 ore dall’entrata nella cellula ospite si ha la trasformazione dei corpi elementari in corpi reticolari attraverso processi che comprendono la riduzione dei ponti disolfuro della MOMP e l’attivazione di oltre 200 geni che rimangono attivi anche nella successiva fase di forte divisione dei corpi reticolari dalle 8 alle 16 ore dall’infezione cellulare. Complessivamente C. trachomatis raddoppia il suo contenuto di DNA ogni 2-3 ore durante la replicazione.

Il complesso ciclo riproduttivo di Chlamydia, in cui si alternano due entità morfologiche e funzionali, può chiarire il decorso spesso asintomatico o paucisintomatico dell’infezione.

C. trachomatis, dopo aver parassitato la cellula, si moltiplica all’interno di essa, causandone la lisi. Se invece si giunge a un equilibrio tra i meccanismi di difesa dell’ospite e la moltiplicazione del batterio, esso resta nella cellula in uno stadio latente, venendo trasmesso da cellula madre a cellula figlia. È stato dimostrato che l’esposizione dei corpi reticolari ad alcuni fattori, quali penicillina e interferone-gamma, determina la loro conversione in forme aberranti, le quali non vanno incontro a replicazione, hanno un’attività metabolica ridotta, pur permanendo vitali. Tale fenomeno è un processo reversibile e potrebbe rappresentare un possibile meccanismo di riacutizzazione [7,8].

Ne conseguono forme cliniche latenti con sintomatologia attenuata o del tutto assente che, non essendo trattate, costituiscono una fonte inesauribile di trasmissione dell’infezione.

Il decorso dell’infezione da C. trachomatis

L’infezione da C. trachomatis provoca una reazione infiammatoria caratterizzata dalla comparsa di leucociti polimorfonucleati, a cui segue lo sviluppo di una risposta maggiormente di tipo umorale. Il danno tissutale tipico che deriva da tale infezione è dovuto sia alla lisi cellulare successiva alla replicazione del microrganismo, sia alla risposta del sistema immunitario dell’ospite.

Bailey et al. [9] hanno dimostrato che i fattori genetici contribuiscono nella misura del 40% nella variazione del decorso clinico dell’infezione da Chlamydia. Tali risultati mostrano l’importanza degli studi genetici. Den Hartog et al. [10] hanno mostrato che, in una coorte di donne subfertili, SNPs (single nucleotide polymorphisms) in diversi PRRs (pattern recognition receptors) aumentano il rischio di sviluppare la patologia tubarica a seguito di un’infezione da C. trachomatis. La risposta immunitaria innata è la prima linea di difesa contro l’infezione da C. trachomatis. I PRRs riconoscono motivi strutturali del patogeno, e quindi SNPs in questi geni possono influire sulla loro funzionalità, aumentando quindi la gravità dell’infezione nonché il rischio di complicanze tardive.

Nella patogenesi del danno tubarico è coinvolto un meccanismo di tipo immunologico rivolto contro un particolare antigene di C. trachomatis, la proteina HSP60 (heat shock protein 60), che partecipa al ripiegamento, all’assemblaggio e alla traslocazione delle proteine native. Essa rivela sequenze aminoacidiche in comune con quella umana e di altri batteri Gram-negativi, quali E. coli.

Bibliografia

  1. Everett KD, Bush RM, Andersen AA. Emended description of the order Chlamydiales, proposal of Parachlamydiaceae fam. nov. and Simkaniaceae fam. nov., each containing one monotypic genus, revised taxonomy of the family Chlamydiaceae, including a new genus and five new species, and standards for the identification of organisms. Int J Syst Bacteriol 1999;49 Pt 2:415-40.
  2. Elwell C, Mirrashidi K, Engel J. Chlamydia cell biology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2016;14(6):385-400.
  3. Pedersen LB, Birkelund S, Christiansen G. Interaction of the Chlamydia trachomatis histone H1-like protein (Hc1) with DNA and RNA causes repression of transcription and translation in vitro. Mol Microbiol 1994;11(6):1085-98.
  4. Pedersen LB, Birkelund S, Holm A, et al. The 18-kilodalton Chlamydia trachomatis histone H1-like protein (Hc1) contains a potential N-terminal dimerization site and a C-terminal nucleic acid-binding domain. J Bacteriol 1996;178(4):994-1002.
  5. Shaw EI, Dooley CA, Fischer ER, et al. Three temporal classes of gene expression during the Chlamydia trachomatis developmental cycle. Mol Microbiol 2000;37(4):913-25.
  6. Kaul R, Hoang A, Yau P, Bradbury EM, Wenman WM.The chlamydial EUO gene encodes a histone H1-specific protease. J Bacteriol 1997;179(18):5928-34.
  7. Kintner J, Lajoie D, Hall J, Whittimore J, Schoborg RV. Commonly prescribed β-lactam antibiotics induce C. trachomatis persistence/stress in culture at physiologically relevant concentrations. Front Cell Infect Microbiol 2014; 4: 44.
  8. Wyrick PB. Chlamydia trachomatis persistence in vitro: an overview. J Infect Dis 2010;201(supplement 2):S88-S95.
  9. Bailey RL, Natividad-Sancho A, Fowler A, et al. Host genetic contribution to the cellular immune response to Chlamydia trachomatis: heritability estimate from a Gambian twin study. Drugs Today (Barc) 2009;45 Suppl B:45-50.
  10. Den Hartog JE, Ouburg S, Land JA, et al. Do host genetic traits in the bacterial sensing system play a role in the development of Chlamydia trachomatis-associated tubal pathology in subfertile women? BMC Infect Dis 2006;6:122.
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