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Infezione da HPV nell’uomo infertile

Parere degli esperti |time pubblicato il
Infezione da HPV nell’uomo infertile

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’infezione da Papilloma virus umano (HPV, Human Papilloma Virus) è un’infezione molto diffusa nella popolazione generale e si trasmette, attraverso il contatto diretto con cute e/o mucose, prevalentemente per via sessuale; tanto è vero che rappresenta la più frequente infezione sessualmente trasmessa [1]. Un’ulteriore, benché più rara, modalità di trasmissione è costituita dai contatti indiretti, come la condivisione di indumenti, oggetti o ambienti con soggetti portatori del virus: tipico è, ad esempio, il caso delle verruche della pianta del piede, a causa di infezioni contratte in piscina.

I papillomavirus sono piccoli virus a doppio filamento di DNA appartenenti alla famiglia dei Papillomaviridae. Sono virus altamente epiteliotropici, ovvero dotati di una spiccata predilezione per i tessuti epiteliali stratificati quali il rivestimento interno di bocca, vie aeree, vie genitali ecc., sedi peculiari nelle quali riescono a stabilire delle infezioni produttive. Il ciclo replicativo del virus è infatti correlato al differenziamento delle cellule epiteliali infettate e si pensa inizi a partire dall’infezione dell’epitelio basale che si verifica, presumibilmente, presso il sito di una ferita.

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A oggi sono state identificate oltre 170 varietà (genotipi) diverse di HPV, distinti e classificati in base al rischio di trasformazione neoplastica, in grado di infettare l’uomo e, tra queste, almeno 40 sono risultate associate a patologie del tratto ano-genitale [2]. Nella maggior parte dei casi (60-90%) si tratta di una condizione autolimitante e transitoria, nonché priva di sintomi evidenti, poiché il virus viene eliminato dalla risposta immunitaria attivata dall’organismo. Tuttavia, in una minoranza di pazienti nei quali il sistema immunitario non riesce a debellare rapidamente il virus, l’infezione può cronicizzare e manifestarsi attraverso una pluralità di lesioni a carattere benigno (come le verruche e i condilomi) o mediante lesioni precancerose e cancerose, a seconda del tipo di HPV coinvolto. È stato dimostrato che i genotipi definiti ad alto rischio (HPV 16, 18 ecc.) causano neoplasie in diversi siti, quali cervice uterina, vulva, vagina e ano; mentre i tipi a basso rischio (HPV 6, 11 ecc.) provocano tipicamente lesioni genitali a minor rischio di trasformazione maligna.

Le principali manifestazioni cliniche nell’uomo sono lesioni benigne (verruche genitali), ma possono svilupparsi anche lesioni maligne (tumore) a carico di pene, area pubica, regione anale/perianale e cavità orale; nella donna, invece, il carcinoma della cervice uterina rappresenta il quarto tumore più frequente e, a oggi, è l’unica forma di neoplasia riconosciuta dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come totalmente riconducibile a un’infezione [3].

Il ruolo dell’HPV e delle malattie correlate sono ben noti nella donna, mentre è disponibile solo un’esigua quantità di dati per quanto concerne l’infezione maschile [4]. È noto che le malattie sessualmente trasmesse (MST) possono interessare diversi tessuti lungo il tratto genitale, sia femminile sia maschile, tuttavia l’impatto dell’infezione da Papillomavirus sulla riproduzione è stato solo suggerito, ma non ancora ben documentato. Infatti, anche se le infezioni da HPV sono per lo più asintomatiche, ovverosia non sempre portano a lesioni cellulari o a un’alterazione della proliferazione, non è chiaro se tale contagio possa, in modo silente, alterare anche la funzionalità riproduttiva. La risposta a questa domanda definirà il significato della ricerca dell’HPV nella diagnosi di infertilità e stabilirà se le procedure di procreazione medicalmente assistita (PMA) richiedano uno specifico management dei pazienti HPV-positivi [5].

Per quanto riguarda l'infezione da HPV nel sesso maschile, questo virus è stato trovato non soltanto lungo tutto il tratto genitale esterno, ma anche nell’uretra, nei dotti deferenti, nell’epididimo, nei testicoli e, infine, nel liquido seminale, dove si trova legato agli spermatozoi [4]. Pertanto l’infezione si evidenzia con una contaminazione del liquido seminale, la quale sembra essere responsabile di diverse alterazioni relative alla qualità dei parametri dello stesso [6]. In effetti, diversi studi sperimentali in vitro hanno dimostrato che l’esposizione a specifici genotipi virali, nello specifico HPV 16 o 31, induce la frammentazione del DNA spermatico, un segnale che conduce all’apoptosi, ovvero la morte cellulare programmata, proprio come avviene nelle cellule somatiche; inoltre, è riportato che i genotipi HPV 16 o 6/11 riducono in modo significativo il movimento laterale della testa dello spermatozoo [7,8]. È stata poi rilevata una significativa compromissione della motilità spermatica associata a tale infezione, la quale è stata individuata con maggiore frequenza nei pazienti con diagnosi di infertilità idiopatica rispetto ai soggetti fertili, suggerendo quindi una possibile relazione causa-effetto tra l’infertilità maschile inspiegata e la determinazione dell’HPV nei campioni [4]. Un altro importante risultato riguarda l’elevata prevalenza di anticorpi anti-spermatozoi, in particolare nel liquido seminale di uomini HPV-positivi, probabilmente responsabili della ridotta motilità [9]. Recentemente, uno studio relativo al ruolo dell’infezione da HPV in coppie infertili, sottoposte a trattamenti di procreazione medicalmente assistita, ha mostrato una correlazione tra l’infezione maschile e l’aumento del rischio di aborto spontaneo in seguito alle procedure [10].

Sulla base degli effetti negativi esercitati dall'infezione da HPV sulla motilità spermatica e dall'elevata prevalenza della rilevazione del virus negli uomini affetti da infertilità idiopatica, alcuni autori hanno proposto diverse procedure di lavaggio dello sperma per ridurre quantomeno la carica virale, in particolare in quelle coppie che intraprendono un percorso di riproduzione assistita [11]. Sebbene siano necessari ulteriori studi, i dati sopra riportati ci permettono di ipotizzare un possibile ruolo dell’HPV nell’infertilità maschile.

Conclusioni e consigli pratici

Dal momento che l’HPV sembra associarsi ad alterazioni della qualità del liquido seminale, dovrebbe essere data una maggiore attenzione a tale infezione, specialmente negli uomini con diagnosi di infertilità idiopatica in coppie che intraprendono un percorso all’interno di un Centro di Procreazione Assistita. Le tecniche di PMA, quali l’inseminazione artificiale, la fertilizzazione in vitro (IVF) e l’iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI), potrebbero infatti rappresentare delle soluzioni possibili nei casi in cui la riduzione della fertilità sia dovuta all’infezione virale stessa, al fine di permettere la riproduzione anche nelle coppie infertili.

Perciò, anche se tale contagio non può essere considerato la causa principale, la presenza del virus dovrebbe essere diagnosticata in quanto può essere considerata un nuovo fattore di rischio dell’infertilità maschile; inoltre, in caso in infezione in atto, si dovrebbe valutare anche la carica virale [5,12]. In aggiunta, considerando che l’infezione da HPV potrebbe avere un ruolo nella determinazione di aborti spontanei, gli autori propongono di testare i campioni di liquido seminale per la presenza del virus nelle coppie con aborti ricorrenti e, nei casi con un risultato positivo, i campioni dovrebbero essere trattati con una procedura idonea all’eliminazione del virus [9].

Ad oggi, nessun trattamento effettivo né strategie di controllo sono disponibili per la cura dell’HPV, anche se nella maggior parte dei casi l’infezione va incontro a risoluzione spontanea nell’arco di qualche anno; rimane, tuttavia, una MST molto comune nella popolazione generale che molte volte risulta del tutto asintomatica. Per questi motivi, la mancanza di programmi di screening mirati alle patologie HPV-correlate nell’uomo può determinare l’instaurarsi di un serbatoio dell’infezione attivo, con alto rischio di trasmissibilità al partner. Pertanto, l’OMS raccomanda di includere la vaccinazione contro l’HPV nei programmi nazionali di immunizzazione poiché la prevenzione del cervicocarcinoma nella donna e delle altre patologie HPV-correlate rappresentano una priorità di sanità pubblica [13]. Da circa una decina di anni il Ministero della Salute offre gratuitamente alle ragazze undicenni la vaccinazione contro il papilloma e, da circa due anni, questa offerta è stata estesa anche ai ragazzi nell’ottica di ridurre il più possibile la circolazione del virus e al fine di rimarcare l’importanza della prevenzione primaria [14]. Difatti, i vantaggi dell’estensione della vaccinazione anti-HPV al sesso maschile derivano:

  • dal contributo allo sviluppo dell’immunità di gregge, cioè alla diminuzione della circolazione del virus che andrebbe a ridurre il carico di malattia anche delle donne non vaccinate;
  • dalla prevenzione delle lesioni ano-genitali e dei tumori (cancro dell’ano, del pene ecc.) maschili correlati all’HPV;
  • dalla protezione dei maschi omosessuali, che non godono dell'immunità indiretta conferita dalle campagne di vaccinazione rivolte alle donne.

 Ad oggi non esiste ancora un’opinione condivisa tra gli esperti in merito alla gestione clinica della coppia HPV-positiva, alla necessità dello screening o all’utilità della vaccinazione nell’uomo sia a scopo profilattico sia come immuno-modulatore per favorire la clearance virale. Ulteriori studi saranno quindi necessari al fine di stabilire un iter diagnostico terapeutico condiviso. Nonostante questo, è noto che l’HPV induca trasformazione tumorale soprattutto in caso di persistenza dell’infezione; pertanto, risulta auspicabile effettuare uno screening dell’infezione in tutti gli uomini che accedono ai Centri di PMA per la diagnosi di infertilità al fine di informare correttamente le coppie sui rischi connessi alla presenza del virus e quindi individuare precocemente percorsi di prevenzione o di gestione dell’infezione.

Erika Balle - U.O.S.D. Ostetricia e Ginecologia – Procreazione Medicalmente Assistita, Fondazione I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo di Pavia, Università degli Studi di Pavia

Bibliografia

  1. Papillomavirus umano (infezione da). Disponibile all’indirizzo http://www.salute.gov.it/portale/salute/p1_5.jsp?id=14&area=Malattie_sessualmente_trasmissibili
  2. De Villiers EM. Cross-roads in the classification of papillomaviruses. Virology 2013;445(1-2):2–10.
  3. Epicentro. Infezioni da hpv e cervicocarcinoma: Informazioni generali. Disponibile all’indirizzo http://www.epicentro.iss.it/hpv/
  4. Garolla A, Pizzol D, Foresta C. The role of human papillomavirus on sperm function. Curr Opin Obstet Gynecol 2011;23(4):232-7.
  5. Souho T, Benlemlih M, Bennani B. Human papillomavirus infection and fertility alteration: a systematic review. PLoS One 2015;10(5):e0126936.
  6. Foresta C, Noventa M, De Toni L, et al. HPV-DNA sperm infection and infertility: from a systematic literature review to a possible clinical management proposal. Andrology 2015;3(2): 163-73.
  7. Lee CA, Huang CT, King A, et al. Differential effects of human papillomavirus DNA types on p53 tumor-suppressor gene apoptosis in sperm. Gynecol Oncol 2002;85(3):511–6.
  8. Connelly DA, Chan PJ, Patton WC, et al. Human sperm deoxyribonucleic acid fragmentation by specific types of papillomavirus. Am J Obstet Gynecol 2001;184(6):1068–70.
  9. Garolla A, Lenzi A, Palù G, et al. Human papillomavirus sperm infection and assisted reproduction: a dangerous hazard with a possible safe solution. Hum Reprod 2012;27(4):967–73.
  10. Perino A, Giovannelli L, Schillaci R, et al. Human papillomavirus infection in couples undergoing in vitro fertilization procedures: impact on reproductive outcomes. Fertil Steril 2011;95(5):1845–8.
  11. Foresta C, Noventa M, De Toni L, et al. HPV-DNA sperm infection and infertility: from a systematic literature review to a possible clinical management proposal. Andrology 2015;3(2):163-73.
  12. Garolla A, Engl B, Pizzol D, et al. Spontaneous fertility and in vitro fertilization outcome: new evidence of human papillomavirus sperm infection. Fertil Steril 2016;105(1):65-72.
  13. Epicentro. Infezioni da hpv e cervicocarcinoma: Strategie Vaccinali per HPV. Disponibile all’indirizzo http://www.epicentro.iss.it/hpv/Strategie-Vaccini
  14.  I dati nazionali al 2017 sulle coperture vaccinali per papillomavirus (HPV), Ministero della salute. Disponibile all’indirizzo http://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_1_1_1.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p=dalministero&id=3429