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Infertilità, suo trattamento e rischio di cancro

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Infertilità, suo trattamento e rischio di cancro

Uno studio eseguito in Israele ha valutato le possibili relazioni fra condizione di infertilità e suo trattamento da una parte e rischio di cancro dall’altra, seguendo oltre 2000 donne per 30 anni, dopo che erano state sottoposte a terapie per problemi di infertilità. E’ stato rilevato che l’infertilità si è associata ad un aumento del rischio di tumore dell’endometrio e ad un rischio meno evidente di cancro del seno, mentre il rischio di tumore dell’ovaio non è risultato aumentato. Non è stato dimostrato alcun aumento del rischio dovuto a somministrazione di farmaci per l’induzione dell’ovulazione.

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Molti autori negli ultimi decenni, hanno cercato eventuali correlazioni tra l’applicazione delle tecniche di riproduzione assistita, compresa la stimolazione ovarica, e l’aumento del rischio di sviluppare neoplasie. Gli studi hanno sempre fornito risultati contrastanti, in alcuni casi più rassicuranti, in altri tali da suscitare qualche dubbio. Uno dei problemi più importanti, nel quantificare eventuali modificazioni del profilo di rischio attribuibili alle cure per l’infertilità, è rappresentato dal fatto che la stessa infertilità può modificare il rischio di sviluppare tumori. Questo rende difficile capire se un eventuale aumento del rischio, rilevato in una popolazione di donne curate per la loro infertilità, è dovuto all’infertilità o alle cure. Inoltre varie combinazioni di altri fattori, che possono essere all’origine della infertilità possono a loro volta influenzare il rischio di cancro in alcuni soggetti, un esempio per tutti il fumo. Altri fattori rendono difficile indagare la relazione fra infertilità, suoi trattamenti e rischio di cancro, ad esempio il modo in cui vengono eseguiti gli studi. Se vengono prese in esame popolazioni troppo poco numerose è difficile rilevare differenze, se si seguono i soggetti da studiare, per tempi troppo brevi possono sfuggire conseguenze tardive delle cure somministrate molti anni prima ed infine se i casi valutati sono poco omogenei il risultato dell’analisi può essere falsato.

Per superare alcuni problemi che avevano reso poco attendibili i risultati di precedenti ricerche, un gruppo di esperti israeliani ha selezionato donne nelle quali era stata formulata diagnosi di infertilità presso un centro specializzato del loro paese ed erano state trattate con clomifene citrato e gonadotropina menopausale umana fra il 1 gennaio 1964 ed il 31 dicembre 1974. Di questi soggetti si è andati a cercare, nell’archivio dei dati del registro israeliano dei tumori, l’eventuale comparsa di tumori nei successivi 30 anni, considerando come data finale dell’indagine il 31 dicembre 2005. Per rendere il più accurata possibile l’analisi dei fattori in grado di influenzare lo sviluppo di neoplasie, le donne prese in esame sono state classificate in base alle caratteristiche della loro infertilità. In particolare sono stati individuati i casi nei quali la secrezione di estrogeni era normale e quella di ormoni progestinici carente e quelli con carenze sia di estrogeni che di progestinici. Gli estrogeni e i progestinici sono gli ormoni che regolano la funzione riproduttiva. Un terzo gruppo di donne comprendeva soggetti con secrezione adeguata sia di estrogeni che di progestinici, ma nei quali l’infertilità era attribuita a problemi meccanici o a infertilità del maschio della coppia o nei quali non era stato possibile definire la causa dell’infertilità. Le cause meccaniche di infertilità comprendono malformazioni, esiti di processi infiammatori ed altre alterazioni della forma e della funzionalità degli organi della riproduzione che impediscono alla donna di avere figli. Inoltre per ridurre al minimo la probabilità che fattori diversi da infertilità e cure relative influenzassero gli esiti delle valutazioni, i ricercatori hanno applicato un tipo di analisi statistica definita multivariata, che ha lo scopo di “selezionare” l’influenza di un singolo fattore, rispetto agli altri.

Le donne valutate sono state 2431 con età media al termine del periodo di osservazione, di quasi 63 anni. Considerando in totale tutte le neoplasie comparse si è raggiunto un numero di 350 rispetto ad un numero atteso, in base alle caratteristiche della popolazione, di 338. Numero osservato e numero atteso non sono stati diversi in termini statistici suggerendo che il profilo di rischio generale di sviluppare un cancro di qualsiasi tipo non era stato modificato né dall’infertilità, né dai suoi trattamenti. I casi di tumore dell’ovaio definito invasivo, per la sua tendenza ad estendersi ad altri tessuti e organi, sono stati 18, rispetto ad un numero atteso di 18.1, anche in questo caso senza differenze statisticamente significative fra dato atteso e dato rilevato. Riguardo al tumore del seno il numero rilevato è stato di 153 rispetto a quello atteso di 132, senza differenze statisticamente significative. Infine i casi di tumore dell’endometrio, in tessuto che costituisce la superficie interna dell’utero, sono stati 30, significativamente più numerosi di quelli attesi: 18. Entrando nel dettaglio dei risultati riferiti ai diversi sottogruppi di donne valutate, gli autori segnalano che un aumento di rischio di tumore dell’ovaio, sia pure non significativo, è stato rilevato nei soggetti con infertilità da cause non ormonali e con livelli normali di estrogeni e progestinici. Nessuna evidenza di aumento di rischio di tumore dell’ovaio è stato osservato nelle donne sottoposte a stimolazione dell’ovaio per indurre l’ovulazione. L’infertilità da cause non ormonali ha aumentato significativamente il rischio di cancro del seno. Inoltre, i soggetti con livelli normali di estrogeni e progestinici e quelli con estrogeni normali e carenza di progestinici hanno presentato un rischio maggiore, rispetto alle donne con carenza sia di estrogeni che di progestinici. Anche riguardo al rischio di tumore del seno, i trattamenti per indurre l’ovulazione non hanno mostrato di influenzare il rischio. L’incidenza di tumore dell’endometrio è risultata, ad una prima analisi, significativamente aumentata nei casi di infertilità da cause ormonali, in quelli con secrezione normale di estrogeni e carenza di progestinici e nei soggetti che avevano assunto sia clomifene che gonadotropina menopausale umana per il trattamento dell’infertilità. Ma l’applicazione dell’analisi multivariata, eliminando fattori confondenti, ha permesso di concludere che solo nelle donne con secrezione normale di estrogeni e carenza di progesterone c’era una tendenza all’aumento del rischio di tumore dell’endometrio, ma non significativo in termini statistici.

Nella discussione dell’articolo gli autori passano in rassegna i risultati delle ricerche che avevano valutato in passato la correlazione fra infertilità e suoi trattamenti e rischio di tumori. Da questa analisi emerge, ad esempio, che su 41 lavori che avevano valutato il rischio di cancro invasivo dell’ovaio, solo 1 aveva riportato un aumento del rischio, ma si era trattato di un lavoro fortemente criticato per le caratteristiche della popolazione studiata. Gli autori segnalano anche che gli studi che hanno valutato la comparsa di un altro tipo di cancro dell’ovaio definito “bordeline” (traducibile in italiano con “al limite”) hanno fornito evidenze diverse. Questo tipo di tumore si distingue da quello invasivo per varie caratteristiche, fra le quali una maggiore probabilità di sopravvivenza a 5 anni per i soggetti che ne sono affetti. Nel presente studio, gli autori hanno segnalato che non si sono rilevati casi di tumori “bordeline” ed il rischio di comparsa delle forme invasive non è stato influenzato né dall’infertilità, né dalle cure relative. Anche per quanto riguarda il tumore del seno, la letteratura ha fornito evidenze contrastanti, probabilmente influenzate dai molti fattori che possono interferire con l’analisi. Inoltre, riguardo agli effetti del trattamento dell’infertilità, alcune evidenze avrebbero suggerito che un numero elevato di cicli di terapia era associato ad aumento del rischio. In questo studio, comunque, la correlazione fra cure dell’infertilità ed aumento del rischio di cancro non è stata dimostrata. Ricerche che in passato avevano indagato l’associazione fra tumore dell’endometrio e infertilità e suoi trattamenti avevano suggerito un aumento del rischio nei casi in cui la secrezione di estrogeni era normale e quella di progesterone carente, mentre meno chiara era l’influenza della somministrazione di cicli di trattamento per indurre l’ovulazione. Gli autori concludono segnalando che i dati da loro raccolti non hanno evidenziato un aumento del rischio di tumore dell’endometrio associato alla somministrazione di farmaci per l’induzione dell’ovulazione.

Nelle conclusioni, gli autori ricordano che uno dei punti forti della loro ricerca è il lungo periodo di osservazione. Essi ammettono che un possibile limite dello studio è la mancanza di un gruppo di controllo che permetta di definire l’influenza di alcuni fattori (ad esempio la predisposizione genetica) sul rischio di tumore, ma definiscono rassicuranti i risultati ottenuti. Ulteriori ricerche potranno confermare queste evidenze.

Tommaso Sacco

Fonte: Are infertility treatments a potential risk factor for cancer development? Perspective of 30 years of follow-up; Gynecological Endocrinology, October 2012; 28(10): 809–814