Infertilità inspiegata e trombofilia

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Infertilità inspiegata e trombofilia

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Durante la gravidanza l’attività coagulativa del sangue materno aumenta al fine di ridurre il rischio emorragico da parto. Questo processo fisiologico, di contro, determina l’aumento del rischio tromboembolico. Si pensi, per spiegare l’entità del fenomeno, che la trombosi nella popolazione femminile generale è di 1 caso su 1000, durante la gravidanza è di 4 casi su 1000 e che nei 40 giorni successivi al parto è di 40 casi su 1000. Tali modificazioni fisiologiche sono di tipo ormonale [1] e determinano un incremento dei fattori pro-coagulativi, una diminuzione dei fattori anticoagulativi e una riduzione dell’attività fibrinolitica, condizioni tutte di ipercoagulabilità.

In gravidanza, infatti, aumentano i fattori della coagulazione come fattore VIII, fattore vWF, fibrinogeno e fattore VII. Vi è inoltre un aumento dei marker di ipercoagulazione come il D-dimero e il frammento 1+2 della protrombina. Coagulazione e fibrinolisi normalmente ritornano alla condizione pregravidica nelle 3-4 settimane dopo il parto.

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Il rischio trombotico in gravidanza aumenta se coesiste condizione di trombofilia [2]. La trombofilia può essere congenita, acquisita e mista. Nell’ambito della trombofilia congenita esistono varianti geniche (mutazioni puntiformi a un singolo nucleotide) che presentano una tale frequenza nella popolazione da essere considerate varianti polimorfiche. I geni da considerare sono il fattore V di Leiden, il fattore II della coagulazione (protrombina) e MTHFR (metilentetraidrofolatoreduttasi).

Lo studio di queste varianti geniche è indicato nei pazienti con precedenti di tromboembolismo venoso/arterioso, nella prescrizione di contraccettivi ormonali, nelle donne con pregressi eventi trombotici in gravidanza, nella poliabortività o precedente figlio con difetto del tubo neurale, nelle gestanti con IUGR, tromboflebiti o trombosi placentare e nei soggetti diabetici.

La trombofilia è frequentemente associata all’aborto ricorrente: fino al 40% delle cause [3]. Le anomalie trombofiliche più frequentemente associate alla poliabortività sono di tipo congenito come fattore II della protrombina, fattore V di Leiden, proteina S, antitrombina, e mutazione del gene MTHFR o di tipo acquisito come nella sindrome da antifosfolipidi. Difetti della emocoagulazione (congeniti o acquisiti) sono maggiormente prevalenti anche nelle donne con fallimenti dell’impianto nella fertilizzazione in vitro [4].

Può la trombofilia essere causa di infertilità? In particolare, può rappresentare un possibile ostacolo all’impianto embrionario e/o al superamento delle prime fasi della gravidanza? 

Questo studio si propone di ricercare l’eventuale presenza di condizioni trombofiliche prevalenti nelle donne di coppie affette da infertilità inspiegata.

Nello studio delle trombofilie congenite e acquisite in donne con diagnosi di infertilità inspiegata è risultato come unico dato rilevante l’elevata prevalenza del polimorfismo MTHFR [6].

Per infertilità inspiegata si definisce una condizione di non raggiungimento di gravidanza dopo un anno di rapporti sessuali fecondanti e dopo aver escluso tutte le possibili cause maschili e/o femminili conosciute.

Uno stato trombofilico può influenzare l’impianto dell’embrione nelle fasi precoci [5]. È stato, infatti, ipotizzato che l’invasione dei vasi e sangue materni uterini da parte del sinciziotrofoblasto possa essere influenzata da microtrombosi locali a livello del sito di impianto dell’embrione, in particolare in condizione di trombofilia materna. Le possibili microtrombosi locali sarebbero causa, conseguentemente, di un insuccesso dell’impianto [5].

In letteratura non esistono pubblicazioni circa l’utilizzo di eparina o ASA (acido acetilsalicilico) nell’infertilita inspiegata ma esistono al contrario nell’aborto ricorrente e nella riproduzione assistita. È noto che l’eparina influenza l’impianto dell’embrione indirettamente con effetto anticoagulante sul sangue e direttamente interagendo con molecole di adesività, fattori di crescita, citochine ed enzimi [7].

È stata valutata l’efficacia di tre differenti modelli terapeutici antitrombotici in donne affette da abortività ricorrente [8]. Lo studio ha messo a confronto l’efficacia di terapie con la sola ASA, con la sola eparina e con l’associazione di ASA ed eparina. I risultati evidenziano che i due gruppi di donne che hanno utilizzato la sola eparina e l’eparina più ASA hanno ridotto significativamente il numero di aborti in maniera sostanzialmente identica con dati sovrapponibili. Le donne che hanno utilizzato la sola ASA non hanno migliorato l’outcome. Questi risultati sono stati evidenti sia in donne positive allo screening trombofilico ma anche in donne negative, suggerendo che la tromboprofilassi sarebbe indicata in donne con aborti ripetuti indipendentemente dal possibile stato trombofilico.

Anche nella procreazione medicalmente assistita la profilassi eparinica migliora l’outcome. Diversi sono gli studi che hanno esaminato gli effetti della somministrazione di eparina a basso peso molecolare in donne trombofiliche che si sottoponevano a fertilizzazione in vitro [9,10].

L’efficacia dell’uso di eparina nella poliabortività e nella riproduzione assistita mi ha fatto considerare la possibilità di un suo campo di impiego anche nella infertilità inspiegata. Ho selezionato per il trattamento donne positive a suddetta mutazione, considerata la prevalenza della mutazione del gene MTHFR nelle sine causa. L’idea è stata quella di sfruttare il doppio ruolo dell’eparina nel periodo post-concepimento. In questa fase l’eparina facilita l’impianto dell’embrione ed evita la formazione di microtrombi del circolo materno fetale.  La terapia prevede la somministrazione di 4000 UI di eparina a basso peso molecolare giornaliere dal periodo del concepimento fino all’attesa mestruazione. La terapia viene sospesa nel caso di sopraggiunto flusso mestruale, invitando a ripetere il trattamento con il ciclo successivo. Nel caso di mancata mestruazione si esegue il test di gravidanza e se positivo si continua il trattamento eparinico.

Da molti anni propongo questo tipo di terapia off-label alle donne MTHFR-positive affette da infertilità inspiegata, oltre che nella poliabortività e nei trattamenti di riproduzione assistita. Il 26 maggio 2012, al Congresso Trombofilia: Infertilità e Gravidanza tenutosi in Ostuni, ho presentato 5 casi clinici di infertilità inspiegata con positività per MTHFR risolti con questo tipo di trattamento.

La terapia con eparina utilizzata da molti Centri di riproduzione assistita e di poliabortività potrebbe quindi trovare un suo spazio anche nella cura delle donne trombofiliche affette da infertilità inspiegata. L’auspicio sarebbe quello di ridimensionare il campo delle sine causa. L’infertilità inspiegata, infatti, non è una condizione patologica che non esiste ma semplicemente una problematica a cui la scienza non è ancora riuscita a dare delle risposte.

Bibliografia

  1. O’Riordan MN et al. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003; 17: 385-396.
  2. De Boer K et al. Enhanced thrombin generation in normal and hypertensive pregnancy. Am J Obster Gynecol 1989; 160: 95-100.
  3. Di Micco P & D’Uva M. Recurrent pregnancy loss and thrombophilia. The Open Atherosclerosis & Thrombosis J 2009; 2: 33-35.
  4. Stern C et al. Antiphospholipid antibodies and coagulation defects in women with implantation failure after IVF and recurrent miscarriage. Reprod Biomed Online 2006; 13: 29-37.
  5. Azem F et al. Increased rates of Thrombophilia in women with IVF failures. Hum Reprod 2004; 19: 368-370.
  6. Coulam C et al. Thrombophilic gene polymorphisms are risk factors for unexplained Infertility. Fertil Steril 2009; 91: 1516-7.
  7. Nelson SM et al. The potential role of heparin in assisted conception. Hum Reprod Update 2008; 14: 623-645.
  8. Giancotti A et al. Efficacy of three different antithrombotic regimens on pregnancy outcome in pregnant women affected by recurrent pregnancy loss. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 2012; 25(7): 1191-1194.
  9. Stern C et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of heparin and aspirin for women with in vitro fertilization implantation failure and antiphospholipid or antinuclear antibodies. Fertil Steril 2003 ;80:376-383.
  10. Qublan H et al. Low-molecular-weight heparin in the treatment of recurrent IVF-ET failure and   thrombophilia: a prospective randomized placebo-controlled trial. Human Fertility 2008, Vol. 11, No. 4, Pages 246-253.
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