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Infertilità inspiegata: nuove prospettive

Parere degli esperti |time pubblicato il
Infertilità inspiegata: nuove prospettive

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’infertilità è definita come l’incapacità di una coppia di concepire dopo 12 mesi di rapporti liberi. Se poi, dopo le abituali valutazioni, non si trovano le cause del mancato concepimento, l’infertilità è detta inspiegata o idiopatica o sine causa.

Tale situazione interessa dal 10 al 30% delle coppie infertili, ma il dato potrebbe essere sovrastimato perché non sempre la valutazione della coppia è completa e accurata. In questo senso gli studi continuano a segnalare aspetti che potrebbero essere meglio indagati e a suggerire approcci più adeguati [1-3].

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Analizziamo i fattori che possono essere in relazione con l’infertilità inspiegata.

  • Il fattore età. Può essere difficile discernere tra infertilità correlata all’età e infertilità inspiegata. Con l’uso di modelli matematici è stato dimostrato che il tasso di falsi positivi nella diagnosi di infertilità inspiegata aumenta rapidamente dopo i 35 anni. Se usiamo la soglia di due anni di ricerca di gravidanza senza successo, questo tasso eccede del 50% in donne oltre i 37 anni, ed è ancora maggiore se si considera la soglia di un anno. Dato che la procreazione medicalmente assistita non è in grado di superare l’infertilità correlata all’età, le donne di età avanzata erroneamente etichettate come infertilità inspiegata potrebbero anche ricevere terapie inappropriate ed essere esposte a rischi ingiustificati [4].
  • L’endometrite cronica. Si tratta di una patologia spesso asintomatica, poco investigata e correlata a fallimenti riproduttivi. L’interazione dei batteri con il microambiente endometriale, promuovendo cambiamenti nella popolazione dei leucociti e nella produzione di citochine e fattori di crescita, determina un impatto negativo sulla recettività endometriale. L’isteroscopia è il gold standard per la diagnosi e, oltre al dato istologico, sarebbe raccomandabile l’esame immunoistochimico. In casi di endometrite cronica è stato dimostrato che il trattamento antibiotico migliora il tasso di gravidanze [5].
  • I fattori immunologici. Alterazioni sia del sistema immunitario deciduale sia di quello umorale sono coinvolte nell’infertilità inspiegata. È infatti nota la correlazione tra anticorpi anti-tiroide e antifosfolipidi con le difficoltà riproduttive. Pertanto, in donne con difficoltà di concepimento dovrebbero essere dosati il TSH (thyroid stimulating hormone), che spesso mostra valori più elevati rispetto ai controlli [6], nonché gli anticorpi antiperossidasi (anti-TPO) e/o antitireoglobulina (anti-TG) nel sangue. Inoltre, la presenza di anticorpi antifosfolipidi (APL) e/o antinucleo (ANA) sembra essere più frequente nelle donne infertili, mentre autoanticorpi anti-ovaio sono associati a esaurimento ovarico precoce. Alcuni studi hanno evidenziato come in donne giovani con infertilità inspiegata la riserva ovarica sia subottimale rispetto ai controlli. Sebbene la patogenesi diretta del ruolo fisiopatologico dell’autoimmunità non sia del tutto conosciuta, gli immunomodulatori potrebbero favorire il concepimento [7].
  • Lo stress cronico. Un altro noto fattore di ridotta fertilità è lo stress cronico, che ha influenza sul sistema nervoso autonomo e sugli assi ormonali. Inoltre causa il cosiddetto “stress ossidativo”, che si traduce in un abbassamento dei livelli di antiossidanti nel fluido follicolare.
  • L’obesità. L’obesità interferisce con la fertilità attraverso meccanismi neuroendocrini mediati dall’ormone leptina, che è elevata nelle donne sovrappeso. L’aggiustamento del BMI (body mass index) migliora l’indice di fecondabilità.

Recenti ricerche, seppur limitate, suggeriscono che fattori genetici ed epigenetici e trombofilici possono essere coinvolti nell’infertilità e dovrebbero essere indagati più approfonditamente mediante trial sperimentali randomizzati.

I disturbi psicogeni si sono dimostrati più frequenti nelle pazienti infertili, specialmente giovani, rispetto ai controlli. Tra questi prevalgono la depressione e i disturbi di personalità di tipo D, caratterizzati da affettività negativa e inibizione sociale, tendenza a sviluppare sentimenti soggettivi di tensione, ansia, ira e tristezza. Anche la stessa condizione di infertilità può causare disturbi psicologici e di questo si deve tenere conto nell’accompagnamento della coppia, anche con l’ausilio degli specialisti del settore.

Per quanto riguarda il fattore maschile si è osservato un declino della qualità del seme negli ultimi 50 anni che può essere imputato anche a stili di vita, come il fumo di sigaretta, il consumo di alcol, droghe e pratiche dietetiche. Altri fattori in gioco sono la mancanza di sonno, la pratica del ciclismo o l’esposizione a radiazioni elettromagnetiche da telefoni mobili. Anche la sindrome metabolica e l’obesità sono state messe in relazione con l’infertilità idiopatica, specialmente nei fumatori. Questi fattori causano stress ossidativo che danneggia la funzionalità, forma e motilità degli spermatozoi attraverso danni di membrana e del DNA. Il potenziale ossido riduttivo (ORP) può essere un utile biomarker per la classificazione dei MOSI (male oxidative sperm infertility) e tiene conto dei livelli sia di ossidanti sia di antiossidanti [8]. Per approfondire la ricerca sulle cause maschili può essere consigliata l’esecuzione del test di frammentazione del DNA, un test avanzato di funzione spermatica, che trova indicazione nell’infertilità idiopatica e in caso di fallimenti di tecniche di procreazione medico-assistita.

Recentemente è stato osservato che l’infezione da HPV (Papillomavirus umano) è causa di infertilità sia attraverso alterazioni dell’integrità del DNA degli spermatozoi, con conseguente riduzione della motilità progressiva, sia attraverso la comparsa di anticorpi in grado di interferire con la fecondazione dell’oocita. Quindi la ricerca del DNA virale (HPV- test) dovrebbe essere eseguita nell’uomo infertile, specialmente se si evidenzia un’eccessiva frammentazione del DNA, e la vaccinazione profilattica anti-HPV migliora l’outcome riproduttivo [9]. 

Trattamenti

Il trattamento dell’infertilità sine causa può essere solo empirico.

Sono stati definiti dei modelli prognostici per identificare chi potrebbe beneficiare del trattamento immediato e per chi invece sarebbe più indicato ritardare il trattamento di almeno 6 mesi, in cui si consiglia di avere rapporti mirati, cambiare stili di vita e avvalersi di integratori naturali. È stato dimostrato che gli antiossidanti, come la melatonina, l’acido alfalipoico, il coenzima Q10, la vitamina E e gli inositoli possono migliorare il bilancio ossidativo intrafollicolare e la qualità degli ovociti aumentando il tasso di gravidanze [10]. Per quanto riguarda le terapie mediche classiche, è noto che esse possono avere effetti collaterali nonché alti costi sanitari. I trattamenti classici comprendono la stimolazione ovulatoria con clomifene o gonadotropine associata o meno a inseminazione intrauterina (IUI). Se poi la gravidanza non arriva o l’età della donna è avanzata si può anche procedere alla fertilizzazione in vitro (IVF).

Il trattamento con le gonadotropine sembra essere più efficace del clomifene, ma è gravato da un maggior rischio di gravidanze multiple. Sulla base dei dati correnti, la IVF, con o senza iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo nell’ovocita (ICSI), non sarebbe più efficace delle gonadotropine + IUI nell’infertilità inspiegata [11].

Per quanto riguarda l’uomo ci sono evidenze che i supplementi nutrizionali possano migliorare i parametri seminali e ridurre la frammentazione del DNA. Tra gli antiossidanti si sono dimostrati efficaci l’acido lipoico, la N-Acetilcisteina, lo zinco, il selenio e le vitamine A, C ed E per almeno tre mesi [12].

Il fattore maschile di infertilità deve essere indagato approfonditamente dallo specialista andrologo che può intraprendere anche eventuali terapie ormonali o antinfiammatorie, a seconda della diagnosi. Se poi non si ottiene la gravidanza si può passare alla procreazione medicalmente assistita di primo o secondo livello (IUI/IVF).

Conclusioni

L’infertilità inspiegata è ancora una sfida per gli operatori della patologia della riproduzione. Come sempre in medicina si dovrebbe partire dai trattamenti più semplici e passare gradualmente a quelli più invasivi.

Si dovrebbe iniziare con una valutazione accurata degli stili di vita di entrambi i partner e raccomandarne eventuali correzioni e successivamente procedere con indagini via via più approfondite, comprendenti anche gli esami endoscopici. Non ci sarebbero al momento evidenti differenze in termini di neonati nati vivi fra la terapia d’attesa con rapporti mirati e gli altri 4 tipi di interventi medici (stimolazione ovulatoria, inseminazione intrauterina, stimolazione ovulatoria con IUI e IVF/ICSI). La stimolazione ovulatoria può inoltre aumentare il rischio di gravidanze multiple, mentre l’IVF/ICSI ha un maggior rischio di iperstimolazione moderata-severa rispetto alla stimolazione ovulatoria con IUI [13].

Sono ancora necessari studi multicentrici randomizzati per identificare l’opzione migliore di trattamento per l’infertilità inspiegata.

Consigli pratici

È importante nell’iter diagnostico-terapeutico della coppia infertile una presa in carico integrata da parte di più specialisti (ginecologo, andrologo, endocrinologo, psicologo) e in Centri dedicati che si occupino non solo dell’aspetto medico, ma anche umano dell’infertilità.

Dr.ssa Rosanna Fornaro- Specialista in Ostetricia e Ginecologia e in Patologia della Riproduzione Umana, Ospedale Macedonio Melloni, Milano

Bibliografia

  1. Mol BW, Tjon-Kon-Fat R, Kamphuis E, et al. Unexplained infertility: Is it over-diagnosed and over-treated?. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2018;53:20-9.
  2. Infertility Workup for the Women's Health Specialist: ACOG Committee Opinion Summary, Number 781. Obstet Gynecol 2019;133(6):1294-5.
  3. Stewart JD, Pasternak MC, Pereira N, Rosenwaks Z. Contemporary management of unexplained infertility. Clin Obstet Gynecol 2019;62(2):282-92.
  4. Somigliana E, Paffoni A, Busnelli A, et al. Age-related infertility and unexplained infertility: an intricate clinical dilemma. Hum Reprod 2016;31(7):1390-6.
  5. Puente E, Alonso L, Laganà AS, et al. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges. Int J Fertil Steril 2020;13(4):250-6.
  6. Orouji Jokar T, Fourman LT, Lee H, et al. Higher TSH levels within the normal range are associated with unexplained infertility. J Clin Endocrinol Metab 2018;103(2):632-9
  7. Abrahami N, Izhaki I, Younis JS. Do young women with unexplained infertility show manifestations of decreased ovarian reserve? J Assist Reprod Genet 2019;36(6):1143-52.
  8. Agarwal A, Parekh N, Panner Selvam MK, et al. Male Oxidative Stress Infertility (MOSI): proposed terminology and clinical practice guidelines for management of idiopathic male infertility. World J Mens Health 2019;37(3):296-312.
  9. Cao X, Wei R, Zhang X, et al. Impact of human papillomavirus infection in semen on sperm progressive motility in infertile men: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol 2020;18(1):38.
  10. Trussell JC, Coward RM, Santoro N, et al. Association between testosterone, semen parameters, and live birth in men with unexplained infertility in an intrauterine insemination population. Fertil Steril 2019;111(6):1129-34.
  11. Farquhar CM, Liu E, Armstrong S, et al. Intrauterine insemination with ovarian stimulation versus expectant management for unexplained infertility (TUI): a pragmatic, open-label, randomised, controlled, two-centre trial. Lancet 2018;391(10119):441-50.
  12. Espino J, Macedo M, Lozano G, et al. Impact of Melatonin Supplementation in Women with Unexplained Infertility Undergoing Fertility Treatment. Antioxidants (Basel) 2019;8(9):338.
  13. Omar MI, Pal RP, Kelly BD, et al. Benefits of empiric nutritional and medical therapy for semen parameters and pregnancy and live birth rates in couples with idiopathic infertility: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2019;75(4):615-25.