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In tema di nuovi progestinici

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In tema di nuovi progestinici

I progestinici sono prodotti di sintesi che, come il progesterone naturale, agiscono a livello dell’endometrio promuovendone la trasformazione in senso secretivo e che, alla sospensione del trattamento, ne permettono lo sfaldamento con  un sanguinamento regolare.

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Il razionale della somministrazione del progesterone e dei progestinici nel periodo pre -  menopausale è quello di contrastare l’effetto proliferativo sull’endometrio prodotto dagli estrogeni endogeni. La pre – menopausa è infatti caratterizzata da un cosiddetto eccesso relativo di estrogeni che, se pur prodotti in quantità inferiore in termini assoluti, risultano comunque “in eccesso” per la carenza del progesterone che si instaura per la mancata ovulazione. D’altra parte, anche nelle donne in postmenopausa non isterectomizzate trattate con HRT, i progestinici vengono utilizzati con lo scopo di bilanciare l’effetto proliferativo che gli estrogeni esercitano sull’endometrio.

Negli schemi di terapia ormonale sostitutiva (HRT) il progestinico può essere somministrato in maniera continua o a cicli. La somministrazione continua di progestinico, a dosi inferiori a quelle necessarie per la somministrazione ciclica, porta all’atrofia endometriale ed è attualmente considerata la più sicura in termini di protezione endometriale . In caso di somministrazione ciclica, invece, la somministrazione dovrebbe durare almeno 12 o più giorni in quanto in tal caso è più importante la durata della somministrazione che non la dose.  Il progesterone (P) naturale somministrato per os viene rapidamente inattivato a livello intestinale; le formulazioni micronizzate riducono la velocità in attivazione, ma comportano più somministrazioni nell’arco della giornata. Tuttavia, anche nella forma micronizzata, il P subisce un’importante metabolizzazione che riguarda circa il 90% dell’ormone assunto, con formazione di metaboliti dotati di effetto sedativo ed ipnotico; pertanto, il P micronizzato per via orale dovrebbe essere assunto di sera.

In alternativa, negli ultimi anni si è progressivamente affermata la via di somministrazione vaginale. Il P per via vaginale può essere somministrato in capsule, tavolette, crema, gel a rilascio controllato e in anello vaginale che  assicura il rilascio a lungo termine.

L’epitelio vaginale ha una capacità di modificare il progesterone, metabolizzandolo, inferiore a quello intestinale. La via vaginale permette inoltre di evitare la sua immediata metabolizzazione nel fegato. Pertanto, dopo somministrazione vaginale in circolo si ritrova una minore quantità di metabolici del P.
Inoltre, la somministrazione per via vaginale consente di ottenere una distribuzione preferenziale del P a livello uterino con elevate concentrazioni endometriali di P pur con bassi livelli sistemici di ormone. Quest’ultimo vantaggio ha di recente assunto una notevole importanza clinica, dopo che al progestinico si è attribuita la responsabilità dell’incremento del rischio di tumore della mammella in corso di HRT.

Oltre alla via vaginale, un’altra soluzione per la somministrazione locale è rappresentata dall’utilizzo di dispositivi intrauterini,  che rilasciano una dose giornaliera di 20 ng di un progestinico di sintesi ( levonorgestrel) per un periodo di 5 anni. Tale dispositivo garantisce elevate concentrazioni endometriali del progestinico, con il risultato di un potente effetto antiproliferativo e, per tali motivi, potrebbe costituire l’opzione terapeutica più indicata in donne in perimenopausa con menometrorragie disfunzionali.

Per quanto riguarda i progestinici di sintesi, bisogna sottolineare come queste molecole possiedano peculiari affinità di legame per i diversi recettori  degli steroidi in relazione alla loro struttura chimica e questo determina la presenza di effetti metabolici  che non sono sempre sovrapponibili a quelli del progesterone naturale.

In base alla struttura chimica, si distinguono progestinici derivati  dal progesterone (C21 – progestinici o pregnanti) ed i derivati del testosterone (C19 – progestinici), che a loro volta si distinguono in estrani ( C-18 ) e gonani, privi del carbonio in C18.

I pregnanti sono strutturalmente simili al progesterone ( C21) e tra questi ritroviamo il  diidrogesterone, il più simile al progesterone naturale, il medrossiprogesterone acetato o MAP, il megestrolo e il clormadinone acetato. Queste molecole mostrano un’elevata attività progestinica ed attività antiandrogenica. Gli estrani sono derivati del testosterone; appartengono a questa classe il capostipite il 17alfa-etinil-19-testosterone (noretindrone o noretisterone o NET) ed il suo acetato. Questi progestinici sono tuttavia caratterizzati da elevata azione sull’endometrio, ma anche da potenziali effetti estrogenici ed androgenici.

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