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ICSI o non ICSI, questo è il dilemma…

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ICSI o non ICSI, questo è il dilemma…

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Nel 1978, Bob Edwards e Patrick Steptoe raccontano al mondo intero una storia che ha dell’incredibile: è la storia di Louise Brown, la prima bambina nata da fecondazione in vitro [1]. A partire da questo momento, le tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA) hanno beneficiato di uno sviluppo continuo, accurato e intenso, che ha condotto a risultati sempre più solidi e promettenti. Tra le numerose implementazioni descritte in letteratura nel corso degli anni, è nel 1992 che si assiste all’avvento di una procedura che avrebbe rivoluzionato i protocolli di PMA: l’iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI) [2]. La tecnica ICSI prevede l’iniezione di un singolo spermatozoo direttamente all’interno del citoplasma dell’oocita, attraverso l’uso di un microscopio equipaggiato con un articolato sistema di micromanipolazione. Da un punto di vista strettamente tecnico e biologico, la ICSI si discosta in maniera sostanziale dalla fecondazione in vitro (FIV) convenzionale ed è determinante approfondire questo punto chiave prima di procedere con qualsivoglia altra argomentazione.

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In natura, a seguito dell’eiaculazione gli spermatozoi umani intraprendono il loro viaggio nelle vie genitali femminili verso la cellula uovo, andando incontro a un complesso insieme di modificazioni biochimiche e funzionali, processo noto come capacitazione, che li rende “capaci” di riconoscere l’oocita, penetrare lo strato di cellule somatiche (cellule del cumulo) che lo rivestono, fondersi con la sua membrana plasmatica e attivare il processo di fecondazione. Sostanzialmente, la tecnica FIV fonda il suo razionale proprio sul tentativo di riprodurre in vitro questa serie di eventi e facilitare l’incontro tra i gameti: nei laboratori di embriologia gli spermatozoi eiaculati vengono quindi sottoposti a protocolli di capacitazione e successivamente messi a contatto con gli oociti, dando loro la possibilità di svolgere il ruolo per cui sono naturalmente programmati in un ambiente il più favorevole possibile. Nelle procedure ICSI, la situazione è concettualmente e tecnicamente assai diversa: dopo essere stati capacitati gli spermatozoi non vengono più messi a contatto con gli ovociti, bensì accuratamente osservati e selezionati per essere singolarmente microiniettati nel citoplasma della cellula uovo. Appare quindi evidente la differenza fondamentale tra le due procedure: la tecnica ICSI permette letteralmente di by-passare la selezione naturale dello spermatozoo unitamente ad alcuni passaggi cruciali del processo di fecondazione quali il riconoscimento spermatozoo-oocita e la penetrazione dello spermatozoo all’interno della cellula uovo.

Quali sono quindi le indicazioni biologico-cliniche per la scelta di un trattamento ICSI? La tecnica ICSI nasce con uno scopo ben delineato: fornire opportunità di concepimento a coppie con gravi fattori maschili di infertilità. Nel dettaglio, costituiscono indicazioni alla ICSI tutti gli scenari caratterizzati da una grave compromissione dei parametri seminali quali numero di spermatozoi (oligozoospermia), motilità (astenozoospermia) e morfologia (teratozoospermia), nonché disordini eiaculatori (eiaculazione retrograda) e altre condizioni patologiche come la globozoospermia e la criptozoospermia. Inoltre, è necessario ricorrere alla ICSI nei casi di completa assenza di spermatozoi nell’eiaculato (azoospermia) e conseguente prelievo chirurgico di spermatozoi dal testicolo o dall’epididimo, a causa dello stadio maturativo incompleto delle tipologie cellulari recuperate. Infine, per ragioni squisitamente tecniche è imprescindibile il ricorso alla ICSI in caso di cicli che prevedano protocolli di diagnosi genetica preimpianto e di cicli da oociti crioconservati, e potenzialmente indicabile il suo impiego in caso di precedenti cicli FIV con fallimenti di fecondazione [3].

Dopo queste doverose premesse, è decisamente interessante riportare alcuni dei dati descritti dal Ministero della Salute nell’ultima relazione al Parlamento in materia di PMA, relativa ai dati raccolti sul territorio Nazionale nell’anno 2017. In Italia, il 23,4% delle coppie trattate con cicli a fresco risulta affetto da infertilità maschile e un altro 18,9% di queste coppie presenta invece un duplice fattore di infertilità sia maschile che femminile, per un fattore maschile di infertilità che si attesta complessivamente intorno al 42,3% della popolazione in esame. Curiosamente, nel nostro Paese su un totale di 53.014 cicli a fresco si registra un ricorso alla tecnica ICSI nell’84,8% dei casi contro il solo 15,2% per la tecnica FIV [4]. Da questi dati si può agevolmente dedurre come la ICSI trovi ampi margini di applicazione anche nelle condizioni di infertilità non dipendente da fattori maschili, costituendo di fatto lo standard metodologico nei protocolli di PMA. Questa tendenza non si caratterizza affatto come una prerogativa della nostra Nazione, ma risulta essere condivisa a livello globale come dimostrato, tra gli altri, anche da autorevoli reports Europei e Americani [5,6].

Sin dai primi successi della tecnica, divenne presto evidente che questo nuovo metodo di inseminazione potesse essere in grado di fecondare quasi ogni oocita maturo iniettato. Per questo motivo, dal 1992 a oggi si è assistito a un costante aumento dei cicli ICSI. Con a disposizione questa rivoluzionaria tecnologia, gli specialisti in ambito clinico hanno infatti iniziato ad accarezzare l’idea di applicarla anche in pazienti con parametri seminali borderline o addirittura normali [7,8]. Inoltre, le indicazioni proposte per il ricorso alla ICSI hanno iniziato a includere persino l’infertilità inspiegata, bassa qualità e ridotto numero di oociti recuperati, età materna avanzata e precedenti fallimenti di fecondazione con FIV convenzionale. Il razionale per tutte queste nuove indicazioni è sempre stato quello di evitare fallimenti di fecondazione e allo stesso tempo di incrementarne i tassi [6]. Se da una parte è pur vero che diversi lavori presenti nella letteratura scientifica riportino alti tassi di fecondazione per gli oociti inseminati tramite ICSI [9], d’altro canto è necessario evidenziare come questa prospettiva di analisi sia purtroppo quella sbagliata. Per ragioni metodologiche, la tecnica ICSI prevede la rimozione dello strato di cellule somatiche che rivestono l’ovocita (cellule del cumulo) al fine di valutare lo stadio maturativo della cellula uovo e inseminare solamente gli ovociti maturi (ovociti in metafase-II). Contrariamente, nella FIV convenzionale tutti i complessi cumulo-oocita (COC) recuperati vengono messi a contatto con gli spermatozoi senza la possibilità di valutare accuratamente la maturità oocitaria, con la possibilità quindi che alcuni dei COC celino oociti non pronti all’incontro con lo spermatozoo. I primi approfondimenti strutturati e circostanziati della comunità scientifica non hanno comunque tardato ad arrivare. In un lavoro pubblicato sulla rivista Lancet nel 2001, gli autori riportano i risultati di uno studio volto a confrontare gli outcome clinici di cicli FIV e ICSI in coppie con fattori di infertilità non maschili. È interessante notare come per i cicli ICSI si riporti un tasso di fecondazione del 65% per gli oociti inseminati che scende però al 47% quando corretto per gli oociti totali recuperati, mentre per i cicli FIV il tasso di fecondazione si attesta sul 58% degli oociti totali recuperati [10]. Questi risultati restano confermati anche in lavori più recenti. In uno studio pubblicato sulla rivista Human Reproduction nel 2018 si può infatti osservare come nei cicli ICSI i tassi di fecondazione per oociti inseminati e per oociti totali recuperati corrispondano rispettivamente al 69,9% e 52,6%, mentre nei cicli FIV il tasso di fecondazione per oociti totali recuperati risulta essere del 59,8% [11]. Ovviamente, anche altri e più rilevanti outcome clinici come le percentuali di gravidanza e di bambini nati sono stati presi in esame e confrontati in numerosi studi. Ebbene, ad oggi lo stato dell’arte sembra non lasciare troppo spazio a incertezze: il ricorso alla tecnica ICSI in coppie con fattore di infertilità non maschile pare non conferire miglioramenti clinici rispetto all’impiego della FIV convenzionale sia nelle percentuali di fecondazione sia nei tassi di gravidanza e nelle percentuali di bambini nati [3,6,10,11].

Tuttavia, nonostante le evidenze scientifiche attualmente disponibili non supportino l’utilizzo della tecnica ICSI come protocollo di routine in assenza di gravi fattori di infertilità maschile, la tendenza a preferire questa tecnologia alla FIV convenzionale resta una storia dalle tinte a tratti noir, ma fermamente radicata nel mondo della PMA, e le abitudini così radicate sono sempre difficili da riconoscere e modificare. L’identificazione del più corretto iter terapeutico per le coppie che accedono a programmi di concepimenti assistito resta indiscutibilmente un obiettivo fondamentale da perseguire e un obiettivo che strizza l’occhio a quello prioritario: il buon esito di un ciclo di PMA. In ottemperanza alla normativa attualmente vigente in Italia (Legge 40/2004) ma ancor prima per “Scienza e Coscienza” i trattamenti clinici dovrebbero procedere sempre attraverso il principio della gradualità delle tecniche e, perché no, evitando se possibile inutili sprechi di denaro, qualora il gioco non valesse davvero la candela.

Dott. Davide Perruzza, MSc, PhD - ASST Fatebenefratelli Sacco, PO Macedonio Melloni, Centro Endocrinologia-Sterilità-Procreazione Medicalmente Assistita, Clinica Ostetrica e Ginecologica, Università degli Studi di Milano

Bibliografia

  1. Steptoe PC, Edwards RG. Birth after the reimplantation of a human embryo. Lancet (London, England). England; 1978. p. 366.
  2. Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem AC. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet  1992;340:17-8.
  3. Palermo GD, Neri Q V, Rosenwaks Z. To ICSI or Not to ICSI. Semin Reprod Med 2015;33:92-102.
  4. Relazione del Ministro della Salute al Parlamento sullo stato di attuazione della legge contenente norme in materia di Procreazione Medicalmente Assistita (Legge 19 febbraio 2004, n. 40, Articolo 15). Ministero della Salute; 2019.
  5. Calhaz-Jorge C, De Geyter C, Kupka MS, et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2013: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod 2017;32:1957-73.
  6. Practice Committees of the American Society for Reproductive Medicine and Society for Assisted Reproductive Technology. Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) for non-male factor infertility: a committee opinion. Fertil Steril 2012;98:1395-9.
  7. Jain T, Gupta RS. Trends in the use of intracytoplasmic sperm injection in the United States. N Engl J Med 2007;357:251-7.
  8. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Intracytoplasmic sperm injection (ICSI). Fertil Steril 2008;90:S187.
  9. van Rumste MM, Evers JL, Farquhar CM, Blake DA. Intra-cytoplasmic sperm injection versus partial zona dissection, subzonal insemination and conventional techniques for oocyte insemination during in vitro fertilisation. Cochrane database Syst Rev 2000;CD001301.
  10. Bhattacharya S, Hamilton MP, Shaaban M, et al. Conventional in-vitro fertilisation versus intracytoplasmic sperm injection for the treatment of non-male-factor infertility: a randomised controlled trial. Lancet (London, England) 2001;357:2075-9.
  11. Li Z, Wang AY, Bowman M, et al. ICSI does not increase the cumulative live birth rate in non-male factor infertility. Hum Reprod 2018;33:1322-30.