HPV nel canale cervicale, ha un ruolo nell’infertilità immunologica?

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HPV nel canale cervicale, ha un ruolo nell’infertilità immunologica?

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Il papilloma virus umano (HPV, Human papilloma virus) è un agente virale molto diffuso nella popolazione in età fertile. I papillomavirus umani sono piccoli virus a DNA, caratterizzati da un’ampia variabilità genetica; a oggi sono stati identificati oltre 100 tipi di HPV che infettano l’uomo [1]. Circa 40 sono risultati associati a patologie del tratto ano-genitale, sia benigne sia maligne. I diversi tipi di HPV vengono distinti in ceppi ad alto e basso rischio di trasformazione neoplastica. L’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) ha confermato l’evidenza oncogena per 12 tipi di HPV. Alcuni tipi hanno una tendenza a progredire in cervico-carcinoma maggiore di altri. Si stima, infatti, che HPV16 e HPV18 siano responsabili di oltre il 70% dei casi di questo tumore [2].

Alcuni ceppi di HPV, quelli a basso rischio, in particolare HPV6 e HPV11 sono responsabili di lesioni benigne della pelle e delle mucose, come le verruche, i condilomi o i papillomi, e hanno un’incidenza annuale di circa lo 0,2% [3].

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Il virus HPV si trasmette per via sessuale, attraverso il contatto con cute o mucose. I microtraumi che avvengono durante i rapporti sessuali potrebbero favorirne la trasmissione. Numerosi studi concordano nel ritenere il numero dei partner sessuali e la giovane età al momento del primo rapporto sessuale i fattori di rischio più rilevanti per l’acquisizione dell’infezione da HPV. Con frequenza decisamente inferiore, la trasmissione si ipotizza possa avvenire anche con un contatto fisico non penetrativo, infatti l’esistenza di cellule virali attive in presenza di lacerazioni, tagli o abrasioni nella pelle e/o mucose permette il passaggio virale tra individui che condividono luoghi ove si crei promiscuità (come docce pubbliche, piscine, caserme), oppure dal contatto con superfici in precedenza utilizzate da portatori dell’infezione [4]. Le persone che hanno un sistema immunitario particolarmente vulnerabile sono più esposte al rischio di contagio.

L’infezione da HPV è molto frequente nella popolazione: si stima infatti che fino all’80% delle donne sessualmente attive si infetti nel corso della vita con un virus HPV, con un picco di prevalenza nelle giovani donne fino a 25 anni di età [5]. La storia naturale dell’infezione è fortemente condizionata dall’equilibrio che si instaura fra ospite e virus. Esistono infatti tre possibilità di evoluzione dell’infezione da HPV: regressione, persistenza e progressione.

La maggior parte delle infezioni da HPV è transitoria, perché il virus viene eliminato dal sistema immunitario prima di sviluppare un effetto patogeno [6]. Il 60-90% delle infezioni da HPV, incluse quelle da tipi oncogeni, si risolve spontaneamente entro 1-2 anni dal contagio [7]. La persistenza dell’infezione virale è invece la condizione necessaria per l’evoluzione verso il carcinoma, il tempo che intercorre tra l’infezione e l’insorgenza delle lesioni precancerose è di circa 5 anni, mentre la latenza per l’insorgenza del carcinoma cervicale può essere di decenni (20-40 anni) [6].

I papilloma virus umani (HPV) sono considerati alcuni dei più comuni virus a trasmissione sessuale e alcuni studi ne hanno evidenziato la presenza anche in lesioni ovariche e nella mucosa endometriale [8].

L’infezione persistente da HPV è stata correlata a uno stato infiammatorio cronico, le infezioni provocano la produzione e il rilascio di diverse citochine infiammatorie da diversi componenti della risposta immunitaria innata e adattativa, inclusi macrofagi, cellule natural killer e linfociti T. Tuttavia gli HPV ad alto rischio hanno evoluto strategie molecolari per sfuggire all’immunità innata e adattativa. Un numero piuttosto elevato di CD4+, CD25+, cellule T regolatorie e la presenza di cellule Th2 attivate sono state riportate nelle infezioni persistenti e associate alla soppressione delle funzioni citotossiche, all’induzione dell’anergia delle cellule T [9-11]. Di conseguenza, la soppressione immunitaria indotta da virus può essere responsabile di un aumento dell’infezione con altre malattie sessualmente trasmissibili come l’infezione da Chlamydia trachomatis [12]. In particolare, si è evoluto un modello di regolazione immunitaria da parte delle cellule T helper (Th) in cui le cellule Th con esperienza di antigene si differenziano tra loro in cellule fenotipicamente distinte che producono combinazioni di citochine immunoregolatrici diverse. La dicotomia consiste in cellule Th tipo 1 (Th1), che promuovono le risposte cellulo mediate (CMI) ai patogeni intracellulari e inibiscono l’immunità umorale, e le cellule Th2, che promuovono le risposte umorali e inibiscono le risposte cellulo-mediate [13].

Una metanalisi condotta da Yuan et al. ha mostrato un’associazione significativa tra HPV ad alto rischio e infertilità femminile [14]; Shannon et al. hanno scoperto che l’infezione da HPV era correlata a cambiamenti nel microbiota cervico-vaginale che erano strettamente collegati a vaginosi batterica [15]. Altri studi hanno riconfermato che le cellule infettate da HPV possono promuovere attivamente l’infiammazione cronica dello stroma tissutale [9-16].

La presenza di HPV nell’ambiente genitale, la vaginosi batterica indotta e la relativa risposta infiammatoria cronica possono alterare l’equilibrio del sistema immunitario necessario per una fertilità ottimale [17,18].

L’infiammazione è una strategia di base con cui l’organismo risponde a infezioni, irritazioni o lesioni ed è riconosciuta come un tipo di risposta immunitaria aspecifica, acuta o cronica che può influenzare l’ovulazione e la produzione di ormoni. Allo stesso modo, il ruolo delle cellule immunitarie costituisce una componente importante dello sviluppo e della maturazione endometriale in ogni ciclo mestruale. Una corretta espressione di cellule immunitarie e una fine regolazione delle citochine prodotte sono necessarie per una fisiologica funzione dell’endometrio ai fini dell’impianto embrionale, interessando sia il trofoblasto sia l’interazione trofoblasto-endometrio [18].

Pertanto, sebbene l’infezione da HPV, la vaginosi batterica e l’infiammazione del distretto cervico-vaginale siano state variamente e reciprocamente associate, i dati metagenomici hanno rivelato che particolari composizioni microbiotiche aumentano il rischio di infezione, anche in totale assenza di sintomatologia clinica. Appare chiaro che alcune comunità microbiche favoriscono l’infezione da HPV modificando l’effetto barriera del muco cervicale e dell’epitelio stratificato, ma gli effetti dei cambiamenti immunologici sugli esiti dell’infezione da HPV non sono ancora perfettamente chiari. Ciò può dipendere dall’impatto dell’infezione da HPV sulle difese immunitarie dell’ospite e sul metabolismo delle mucose che può influenzare la composizione del microbiota cervico-vaginale. Ulteriori prove saranno necessarie per avere una piena comprensione di come le infezioni da HPV possano alterare il microbiota, disregolare il sistema immunitario e avere una responsabilità nei complicati meccanismi della riproduzione umana.

Bibliografia

  1. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, et al. Classification of papillomaviruses. Virology. 2004;324(1):17-27.
  2. Bouvard V, Baan R, Straif K, et al; WHO International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group. A review of human carcinogens–Part B: biological agents. Lancet Oncol 2009;10(4):321-2.
  3. Forman D, de Martel C, Lacey CJ, et al. Global burden of human papillomavirus and related diseases. Vaccine 2012;30 Suppl 5:F12-23.
  4. Chelimo C, Wouldes TA, Cameron LD, Elwood JM. Risk factors for and prevention of human papillomaviruses (HPV), genital warts and cervical cancer. J Infect 2013;66:207-e217.
  5. Chesson HW, Dunne EF, Hariri S, Markowitz LE. The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States. Sex Transm Dis 2014;41(11):660-4.
  6. Frazer IH, Cox JT, Mayeaux EJ, et al. Advances in prevention of cervical cancer and other human papillomavirus-related diseases. Pediatr Infect Dis J 2006;25:S65-81.
  7. Baseman JG, Koutsky LA. The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol 2005;32S:S16-S24.
  8. Lai CH, Hsueh S, Lin CY, et al. Human papillomavirus in benign and malignant ovarian and endometrial tissues. Int J Gynecol Pathol 1992;11(3):210-5.
  9. Boccardo E, Lepique AP, Villa LL. The role of inflammation in HPV carcinogenesis. Carcinogenesis 2010;31(11):1905-12.
  10. Bordignon V, Di Domenico EG, Trento E, et al. How Human Papillomavirus Replication and Immune Evasion Strategies Take Advantage of the Host DNA Damage Repair Machinery. Viruses 2017;9(12):390.
  11. Bonin CM, Cacilda Padovani TJ, Costa IP, et al. Detection of regulatory T cell phenotypic markers and cytokines in patients with human papillomavirus infection. J Med Virol 2019;91(2):317-25.
  12. Smith JS, Muñoz N, Herreo R, et al. Evidence for Chlamydia trachomatis as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer in Brazil and the Philippines. J Infect Dis 2002;185(3):324-31.
  13. Scott M, Stites DP, Moscicki AB. Th1 cytokine patterns in cervical human papillomavirus infection. Clin Diagn Lab Immunol 1999;6(5):751-5.
  14. Yuan S, Qiu Y, Xu Y, Wang H. Human papillomavirus infection and female infertility: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online2020;40(2):229-37.
  15. Shannon B, Yi TJ, Perusini S, et al. Association of HPV infection and clearance with cervico vaginal immunology and the vaginal microbiota. Mucosal Immunol 2017;10(5):1310-9.
  16. Sigrun Smola. Immunopathogenesis of HPV-associated cancers and prospects for immunotherapy. Viruses 2017;9(9):254.
  17. van Oostrum N, De Sutter P, Meys J, Verstraelen H. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2013;28(7):1809-15.
  18. Weiss G, Goldsmith LT, Taylor RN, et al. Inflammation in reproductive disorders. Reprod Sci 2009;16(2):216-29.

 

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