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Fumo e infertilità maschile e femminile

Parere degli esperti |time pubblicato il
Fumo e infertilità maschile e femminile

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Il fumo di tabacco rappresenta uno dei più grandi problemi di salute pubblica a livello mondiale ed è uno dei maggiori fattori di rischio nello sviluppo di molte patologie. Secondo la Direzione Generale di Prevenzione del Ministero della Salute, in Italia nel 2016 i fumatori di tabacco hanno rappresentato circa il 20% della popolazione sopra i 14 anni [1].

L’abitudine al fumo, soprattutto fin dalla giovane età, rappresenta il principale fattore di rischio per malattie respiratorie, cardiovascolari e neoplastiche [2]. I primi studi sui danni dal fumo di tabacco sono stati realizzati all’inizio degli anni Cinquanta: fu l’epidemiologo inglese Richard Doll a documentare come “il rischio di malattia aumentasse con la quantità di tabacco fumato” [3].

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Tuttavia, oltre ai rischi sopracitati è necessario aggiungere anche altri effetti negativi del fumo, poco conosciuti, ma ugualmente in grado di compromettere lo stato di salute dell’individuo e precisamente quello riproduttivo [4].

La combustione del tabacco di sigaretta produce circa 4000 sostanze [5], molte delle quali nocive alle cellule riproduttive maschili e femminili. I principali agenti chimici coinvolti nel danno alla fertilità umana sono: il monossido di carbonio, il benzopirene, il cadmio e la nicotina, che dimostra la sua forma più aggressiva in un sottoprodotto di trasformazione, la cotinina.

Tali sostanze chimiche danneggiano la fertilità maschile già nella fase di produzione degli spermatozoi (spermatogenesi), essendo in grado di interferire con i processi della loro duplicazione cellulare (meiosi).

La meiosi è il meccanismo che porta le singole cellule germinali (spermatogoni nel maschio e ovogoni nella femmina) a diventare gameti, cellule che hanno dimezzato il proprio patrimonio genetico per renderlo idoneo alla fusione con il patrimonio genetico dell’altro gamete, al fine di ricostituire dopo l’incontro di ovocita e spermatozoo il numero di cromosomi tipico della specie umana e avviare l’inizio della nuova vita: l’embrione.

Anche lo spermatozoo maturo è oggetto di azioni lesive da parte degli agenti chimici. Si sono evidenziati in letteratura significative riduzioni della motilità degli spermatozoi, alterazioni della morfologia e danni al loro materiale genetico (DNA) [6]. Questi danni sembrano essere mediati dall’aumento di radicali liberi nel liquido seminale; tali agenti chimici possiedono la capacità di danneggiare anche le membrane di rivestimento delle cellule spermatiche, alterandone struttura e funzioni.

Gli spermatozoi alterati nella struttura e/o nella loro funzione compromettono i processi di fecondazione, ma anche la futura vitalità dell’embrione che potrà andare incontro ad arresto dello sviluppo e quindi a interruzione spontanea di gravidanza.

Le sostanze tossiche contenute nel fumo di sigaretta sembrano interferire anche con la fertilità femminile, alterando i processi fisiologici della maturazione ovocitaria. La nicotina e soprattutto la cotinina, il suo metabolita più attivo, e il benzopirene, veicolati per via ematica, riescono ad arrivare all’interno del follicolo ovarico, concentrandosi nel fluido follicolare e distribuendosi perfino nelle cellule della granulosa, cellule a intensa attività metabolica che rivestono internamente il follicolo ovarico e contribuiscono alla maturazione dell’ovocita. Alterazioni di queste cellule creano disequilibri ormonali capaci di intaccare il corretto programma di sviluppo ovocitario [7].

Le cellule della granulosa oltre all’attività steroidosintetica, producono delle molecole glicoproteiche che riversate all’esterno formano tra esse e la membrana plasmatica dell’uovo una ulteriore membrana di rivestimento, la zona pellucida. Questa è costituita da molecole glicoproteiche che svolgono un ruolo fondamentale nel riconoscimento dello spermatozoo e nella sua penetrazione all’interno dell’uovo. Lo spessore della zona pellucida è influenzato dal fumo di sigaretta, questo ne provoca un ispessimento che può ostacolare in vivo il processo di fecondazione [8].

Le concentrazioni intrafollicolari a cui arrivano le sostanze tossiche sono variabili e dipendono dal numero di sigarette consumate giornalmente e dal tempo di esposizione al fumo. Studi condotti su animali hanno dimostrato che i componenti del fumo, soprattutto il cadmio, il benzopirene e la nicotina hanno un’azione gonadotossica (tossicità per ovaie e testicoli), aumentando il tasso di distruzione follicolare [9] con perdita precoce della funzione riproduttiva e inizio anticipato del periodo menopausale.

L’azione tossica del fumo, nella donna come nell’uomo, ha un ruolo sia nei processi di divisione cellulare, in particolar modo nella meiosi degli ovogoni, sia nel danno al DNA degli ovociti maturi [9], mediato dall’azione dei radicali liberi (ROS, reactive oxygen species).

La presenza di un eccesso di radicali liberi, sia nel fluido follicolare sia che nel liquido seminale, è in grado di danneggiare le cellule germinali, alterando la funzione riproduttiva. I radicali liberi sono specie chimiche altamente reattive, instabili, con forte tendenza a reagire indiscriminatamente con le molecole biologiche circostanti, alterando quindi i sistemi cellulari bersaglio. Creano danno biologico:

  • alle membrane cellulari, mediante perossidazione dei lipidi di membrana e modificazione della loro struttura e funzione;
  • al corredo genetico, frammentando la struttura del DNA e interrompendo il flusso di informazione in esso contenuto.

I radicali liberi si generano dal metabolismo dell’ossigeno a livello dei mitocondri, piccoli organuli intracellulari che rappresentano le centrali energetiche di ogni cellula.

In condizioni fisiologiche però i radicali liberi svolgono un ruolo importante in molteplici processi dell’organismo, influenzando l’intera vita riproduttiva. Nell’uomo piccole concentrazioni di ROS sono necessarie agli spermatozoi per acquisire la capacità fecondante e sono essenziali per la fertilizzazione, per la motilità e per la capacitazione, nonché per la fusione spermatozoo e ovocita. Nella donna piccole concentrazioni di ROS sono di notevole importanza per la maturazione ovocitaria, la fertilizzazione, lo sviluppo embrionale e la gravidanza [10].

Tuttavia, l’eccessiva produzione di ROS provoca disordini nel potenziale redox dell’organismo e induce una condizione di stress ossidativo, influenzando negativamente la qualità spermatica [11], la maturazione degli ovociti e in generale la fertilità di una coppia.

Tra gli agenti esogeni ambientali, il fumo di sigaretta quindi risulta uno dei fattori cardine nella comparsa dello stress ossidativo e del danno cellulare. Appare evidente come la cessazione del fumo debba rappresentare un passo preliminare per migliorare lo stile di vita e una condotta indispensabile nel percorso di ricerca di gravidanza per la coppia infertile.

Dott. Giovanni Bracchitta - Ginecologo, Direttore U.O. di Fisiopatologia della Riproduzione - Clinica del Mediterraneo Ragusa

Bibliografia

  1. Rapporto 2018 sulla prevenzione e controllo del tabagismo, D.G.P. Ministero della Salute 2018.
  2. Vie GÅ, Wootton RE, Bjørngaard JH, et al. The effect of smoking intensity on all-cause and cause-specific mortality-a Mendelian randomization analysis. Int J Epidemiol 2019;48(5):1438-46.
  3. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years' observations on male British doctors. BMJ 2004;328(7455):1519.
  4. Sharma R, Biedenharn KR, Fedor JM, Agarwal A. Lifestyle factors and reproductive health: taking control of your fertility. Reprod Biol Endocrinol 2013;11:66.
  5. Horinouchi T, Higashi T, Mazaki Y, Miwa S. Carbonyl compounds in the gas phase of cigarette mainstream smoke and their pharmacological properties. Biol Pharm Bull 2016;39(6):909-14.
  6. Ranganathan P, Rao KA, Thalaivarasai Balasundaram S. Deterioration of semen quality and sperm-DNA integrity as influenced by cigarette smoking in fertile and infertile human male smokers-A prospective study. J Cell Biochem 2019 Feb 18. doi: 10.1002/jcb.28458.
  7. Mai Z, Lei M, Yu B, et al. The effects of cigarette smoke extract on ovulation, oocyte morphology and ovarian gene expression in mice. PLoS One 2014 Apr 28;9(4):e95945.
  8. Shiloh H, Lahav-Baratz S, Koifman M, et al. The impact of cigarette smoking on zona pellucida thickness of oocytes and embryos prior to transfer into the uterine cavity. Hum Reprod 2004;19(1):157-9.
  9. Sobinoff AP, Beckett EL, Jarnicki AG, et al. Scrambled and fried: cigarette smoke exposure causes antral follicle destruction and oocyte dysfunction through oxidative stress. Toxicol Appl Pharmacol 2013;271(2):156-67.
  10. Agarwal A, Gupta S, Sharma RK. Role of oxidative stress in female reproduction. Reprod Biol Endocrinol 2005;3:28.
  11. Agarwal A, Allamaneni SS. Free radicals and male reproduction. J Indian Med Assoc 2011;109(3):184-7